醛固酮受體拮抗劑研究進展

張 平

自1957年第一代醛固酮受體拮抗劑螺內酯問世以來，醛固酮以及醛固酮受體拮抗劑一直是醫學研究的熱點。隨著研究的深入，人們對醛固酮的產生部位及其各種生理病理作用有了更清晰的了解和認識，同時對醛固酮受體拮抗劑(螺內酯、依普利酮、Finerenone)的作用及其臨床應用，也在不斷進行探索和研究。本文就醛固酮受體拮抗劑的臨床應用研究進展進行綜述。

1 醛固酮

1.1 概述 眾所周知，醛固酮主要是由腎上腺皮質球狀帶分泌和釋放的鹽皮質激素，但越來越多研究表明，腎上腺以外的多個器官如血管、心臟、肺臟、大腦等也分泌醛固酮。醛固酮的合成由CYPllB1和CYPllB2基因所決定，CYPllB2是醛固酮合成的標志基因。醛固酮經典的作用模式是通過胞漿中的鹽皮質激素受體發揮作用。在腎臟，它作用于遠曲小管和腎皮質集合管上皮細胞，與胞漿內受體結合，形成醛固酮受體復合體，通過核膜，與核中DNA特異性結合位點相互作用，對特異性mRNA轉錄進行調節，從而形成多種特異性醛固酮誘導蛋白。這種蛋白使腎小管和集合管對Na+重吸收增強，K+的排出量增加，參與對血壓的調節。此外，醛固酮受體還分布于大腦、心臟、肺臟及血管系統。

1.2 腎素-血管緊張素-醛同酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS) 醛固酮分泌主要受RAAS調節，還有促腎上腺皮質激素、血Na+、血K+、內皮素及去甲腎上腺素等多種因素。RAAS不僅存在于循環系統中，而且也存在于心臟、血管壁、中樞、腎上腺和腎臟等組織中，共同對靶器官進行調節。當血壓下降和鈉量減少，刺激腎的球旁細胞，分泌腎素增多，腎素使血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉換酶的作用下生成血管緊張素Ⅱ，后者經血管緊張素酶A(氨基肽酶A)的作用生成血管緊張素Ⅲ，血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅲ刺激腎上腺皮質球狀帶合成和分泌醛固酮，使Na+和水的重吸收增強，以此維持水鹽代謝的平衡。

2 醛固酮受體拮抗劑

2.1 螺內酯 螺內酯為非選擇性醛固酮受體拮抗劑，化學結構與醛固酮相近，是人工合成的甾體化合物，可以與腎臟遠曲小管和集合管等細胞中的醛固酮受體競爭性結合，使得Na+-K+交換和Na+-H+交換受到阻礙，Na+和水的排出增加，減少循環血量，從而降低血壓。但是，它還具有抗性激素的副作用，使患者體內黃體酮、睪酮等性激素的水平下降[1]，導致男性出現女性化第二性征或勃起障礙，女性出現毛發變粗、月經失調、性欲降低等。

2.2 依普利酮 依普利酮為選擇性醛固酮受體拮抗劑，與螺內酯相比，雖提高了對鹽皮質激素受體的選擇性但卻出現相對低的親和力。由于它對雄激素以及黃體酮受體的親和力也較低，所以，具有減輕抗雌激素和雄激素副作用的優點。其作用機制與螺內酯基本一致，與鹽皮質激素受體結合, 阻止醛固酮與鹽皮質激素受體結合, 從而抑制醛固酮受體復合物形成及由此所誘導的一系列生理生化反應。

2.3 Finerenone Finerenone是新一代口服非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑，對鹽皮質激素受體具有更高的選擇性和親和力，能夠阻斷醛固酮導致的鹽皮質激素受體過度激活產生的有害影響。研究表明：Finerenone和依普利酮相似，對雄激素、糖皮質激素、孕激素的親合力較低[2]，故它也具有減輕抗性激素副作用的優點。不同于螺內酯和依普利酮在腎臟的濃度遠高于心臟，Finerenone表現出對腎臟和心臟具有相同的效力和選擇性[3]。因此，只需較低劑量的Finerenone便可保證它在心臟的作用，減少腎臟的保鉀效應，從而降低高血鉀的風險。

3 醛固酮受體拮抗劑的應用

3.1 高血壓及其相關疾病 醛固酮受體拮抗劑在原發性高血壓、原發性醛固酮增多癥、難治性高血壓及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的治療中都有重要作用。其降壓機制主要通過競爭性抑制醛固酮與腎遠曲小管鹽皮質激素受體結合，抑制醛固酮Na+-K+-ATP酶和上調鈉通道[4]，使Na+排出，K+的重吸收增加，減少循環血量，從而降低血壓。此外，醛固酮受體拮抗劑可抑制交感神經活性、減少交感神經張力，表明它具有獨立于利尿作用之外的降壓效果[5]。

在使用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB)治療高血壓患者的過程中，早期出現醛固酮水平下降，后又顯著增高的現象，稱為“醛固酮逃逸”[6]。其“醛固酮逃逸”產生機制尚不完全清楚，但ARB較ACEI出現醛固酮逃逸的時間要長，程度要輕[7]。聯合應用醛固酮受體拮抗劑，能有效抑制“醛固酮逃逸”。研究發現：依普利酮能夠抗Nedd4-2 C2敲除小鼠的鹽敏感性高血壓[8]。

原發性醛固酮增多癥是腎上腺皮質增生或腫瘤導致分泌過多醛固酮，使其出現潴鈉排鉀、血容量增多、代謝性堿中毒和抑制RAAS活性，臨床以高血壓和低血鉀表現為特征，是繼發性高血壓的常見原因。研究表明：治療原發性醛固酮增多癥高血壓患者的過程中，在依那普利的基礎上聯合應用螺內酯治療，血壓恢復正常時間、癥狀消失時間、心電監測正常時間要短于單獨應用依那普利治療的患者[9]，可見醛固酮受體拮抗劑對原發性醛固酮增多癥所引起的高血壓有確切療效。

難治性高血壓是指患者已經在改善生活方式的基礎上，使用合適劑量的三種降壓藥物(其中包括一種利尿劑)后，血壓仍然不能達標，或至少服用四種降壓藥物才能有效控制血壓[10]。醛固酮受體拮抗劑對難治性高血壓作用機制，主要包括抑制“醛固酮逃逸”、改善胰島素抵抗、改善血管內皮功能和減弱血管對去甲腎上腺素的加壓反應[11]。醛固酮受體拮抗劑螺內酯，主要通過減少超氧自由基的生成、抑制炎性細胞因子和基質金屬蛋白酶來改善胰島素抵抗，進一步增大降壓幅度[12-14]。Guo[15]等進行了螺內酯治療難治性高血壓文獻的薈萃分析，發現螺內酯可以降低難治性高血壓患者的平均血壓。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征主要表現為睡眠打鼾并伴呼吸暫停和白天嗜睡，導致心腦肺血管并發癥及多臟器損害，是繼發性高血壓發病原因之首。研究發現：高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患者醛固酮水平越高，其患病程度越重。因此，醛固酮水平升高可能加重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的嚴重程度[16]。已有研究證實，鹽皮質激素受體拮抗劑可以大大降低阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嚴重程度[17]。

3.2 心力衰竭與心律失常 心力衰竭是各種心臟結構和功能改變，導致心室充盈或射血功能受損，心排量不能滿足機體需要的一種臨床綜合征。發生心衰后，各種代償機制被激活，其主要機制是交感神經系統和RAAS的激活。在心臟代償過程中，會出現心肌纖維化和心室重塑，進一步使心衰加重。

醛固酮受體拮抗劑在心衰的治療及改善心室重構方面的作用已有明確研究。醛固酮拮抗劑可顯著減輕心臟前負荷, 抑制心血管重構, 改善心力衰竭癥狀, 提高遠期治療效果，降低病死率[18]。新近研究表明依普利酮可降低心血管疾病所致死亡人數或因心衰而住院的患者人數，且具有良好的安全性及耐受性[19]。曹俊雄等[20]發現依普利酮能夠降低輕度癥狀收縮性心力衰竭患者血漿轉化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)水平，逆轉心肌重構、改善心功能。

心律失常是心臟沖動的頻率、節律、起源部位、傳導速度或激動次序的異常。醛固酮受體拮抗劑在抗心律失常方面的作用早有研究。Goette等[21]發現心房顫動時血清醛固酮水平明顯升高，在電復律48h后顯著下降，房顫復發后又再次升高。提示醛固酮與心房顫動有著密切的聯系。研究表明：螺內酯能縮短心房內及心房間的傳導時間，使心房內的傳導速度增加，減少心房纖維化、房顫的發生和房顫持續時間[22]。慢性充血性心力衰竭的患者，使用螺內酯可增加心肌細胞攝取去甲腎上腺素和心率變異性，從而使患者減少室性心律失常的發生[23]。

3.3 糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病的主要并發癥之一，是糖尿病進展發生微血管病變使腎小球硬化，是導致腎臟功能衰竭的最主要原因，其發病機制并不完全清楚，可能與遺傳因素、多元醇通路的激活、晚期糖基化終末產物、蛋白激酶C、氧化應激增強、RAAS的激活、細胞因子等因素有關[24]。

研究顯示：切除部分腎臟后的動物醛固酮含量會明顯升高，表明醛固酮與腎臟有著密切的關系[25]。Siragy 等[26]研究發現糖尿病大鼠腎臟的醛固酮水平升高，應用醛固酮受體拮抗劑后，醛固酮水平下降。由此推斷，醛固酮受體拮抗劑可能具有改善腎功能的作用。馬曉燕[27]對糖尿病腎病患者的研究顯示，口服醛固酮受體拮抗劑患者的血清肌酐清除率及24 h 尿蛋白明顯改善，且患者的血鉀濃度無顯著變化。因此，螺內酯治療糖尿病腎病效果明顯且具有較高安全性。醛固酮受體拮抗劑不僅可以影響糖尿病腎病患者的腎小球濾過率，提升肌酐排泄率，保護血漿大分子濾過終末屏障，抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH) 氧化酶活性[28-29]，還可抑制細胞生長因子的釋放, 防止腎臟細胞纖維化，最終降低對腎臟的損傷。

3.4 代謝綜合征 代謝綜合征是脂代謝紊亂、糖代謝紊亂、高血壓、肥胖或腹型肥胖等多重危險因素的聚集，胰島素抵抗是其共同的病理基礎。胰島素抵抗與腫瘤壞死因子、白介素、脂聯素、抵抗素等炎癥因子有關。研究發現，肥胖者血漿醛固酮水平隨體重下降而降低，與腰圍減小程度呈正相關[30]。Ingelsson等[31]發現血液循環中較高的Ⅰ型纖溶酶原激活劑抑制物和醛固酮水平與代謝綜合征的發展相關。在代謝綜合征大鼠模型中，非甾體醛固酮受體拮抗劑Finerenone能夠對抗舒張期心功能障礙和腎病，短期可改善心肌灌注、減少氧化應激和增加NO生物利用度，長期可改善心室重構[32]。

3.5 肺部疾病 肺動脈高壓是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態，可致右心衰竭，可以是一種獨立的疾病，也可以是并發癥，還可以是綜合征。其血流動力學診斷標準為：海平面靜息狀態下，右心導管檢測肺動脈平均壓≥25mmHg。研究發現在肺動脈高壓的大鼠中，肺組織及血漿中的醛固酮與內皮素-1均升高，而NO代謝產物降低[33]，并且肺動脈壓力隨著醛固濃度的增加而升高，兩者呈顯著的正相關[34]。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續氣流受限為特征，由氣道、肺實質、肺血管的慢性炎癥所致。肺動脈高壓、肺源性心臟病是COPD的重要并發癥，其病理特征為肺動脈血管重塑。研究發現醛固酮受體拮抗藥螺內酯聯合ACEI在重度COPD合并肺心病的治療中，螺內酯組的療效在肺功能方面要優于常規組[35]。提示螺內酯聯合ACEI 治療重度COPD 合并肺心病有效，可改善肺功能、提高生活質量。

3.6 其他疾病 醛固酮與腦卒中、肺纖維化、肝硬化和多囊卵巢綜合征等疾病都有密切的關系。高水平濃度的醛固酮與腦卒中的風險相關，且獨立于高血壓和其他危險因素[36]。研究表明：螺內酯可能通過抑制轉化生長因子β1減輕博萊霉素誘導的大鼠肺纖維化[37]。胡堅方等[38]發現肝硬化腹水患者的血漿醛固酮水平明顯高于健康對照組及肝硬化無腹水組，且血漿醛固酮值與腹水腹內壓呈中度正相關。由于螺內酯有雄激素受體及鹽皮質受體拮抗作用，故多囊卵巢綜合征患者長期應用螺內酯治療既能抵消較高水平的雄激素，又能降低未來心血管風險[39]。

4 展 望

業已證明，醛固酮參與了多個器官纖維化及其代謝功能紊亂的病理生理過程，醛固酮受體拮抗劑螺內酯和依普利酮已明確在心血管、泌尿、呼吸等多個系統疾病有廣泛的應用前景。但醛固酮確切的作用機制尚不完全清楚，醛固酮受體拮抗劑的作用機制、臨床應用及安全性，尤其新的醛固酮受體拮抗劑Finerenone等都需更深入的研究。