混合磨玻璃結節肺腺癌CT表現與病理對照研究

周麗芬，李小虎，張 為，張佐陽，劉 斌，趙 韌

近年來隨著胸部低劑量CT體檢的廣泛應用，越來越多的肺部孤立性結節被發現。肺內結節分為實性結節與亞實性結節(subsolid nodule，SSN)，后者又分為純磨玻璃結節(pure ground-glass nodule，pGGN)和混合磨玻璃結節(mixed ground-glass nodule，mGGN)。不同病理類型結節臨床治療方案的選擇及預后相差較大[1-2]，實性成分大小對腫瘤的惡性等級及預后有較高的預測價值[3-4]。關于實性結節、亞實性結節及pGGN的文獻報道較多，對單純的mGGN內實性成分特點的研究較少，該文旨在研究mGGN的CT征象，尤其是其內實性成分的特點與病理分型間的關系。

1 材料與方法

1.1病例資料回顧分析安徽醫科大學第一附屬醫院2015年12月～2018年1月CT表現為混合磨玻璃結節且病理證實為腺癌的105位患者資料，共計111個mGGN結節，其中原位腺癌15個，微浸潤腺癌23個，浸潤性腺癌73個。男40例(其中1例兩枚結節)，女65例(其中5例各兩枚結節)，年齡33～82(58.23±10.16)歲。納入標準：① CT表現為mGGN，病灶最大徑≤3 cm；② CT檢查前未進行抗腫瘤治療。

1.2檢查方法采用GE LightSpeed VCT、GE Discovery CT750進行全肺掃描，所有患者取仰臥位，雙臂上舉，頭先進，掃描范圍自胸廓入口至后肋膈角，掃描時囑患者深吸氣后屏氣掃描。掃描參數：管電壓120 kV，管電流自動(范圍20～400 mA)，噪聲指數11，層厚5.0 mm。重建層厚1.25 mm，螺距1.375。

1.3圖像分析圖像傳送至PACS后，經多平面重建(multiple plane reconstruction，MPR)、最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)及最小密度投影(minimum intensity projection，MinIP)等多種方法觀察病灶，由兩名主治以上職稱的影像診斷醫師分別對CT圖像進行盲法讀片，意見不同時經討論后達成一致。測量結節內實性成分CT值時盡可能避開血管、支氣管。觀察指標有：① 結節整體特征包括：病灶位置、平均大小、形態、邊緣特征、內部特征、血管特征(血管穿過與血管改變，其中血管改變含血管扭曲、增粗、聚集)；② 實性成分特征包括：實性成分的個數、形態、位置、邊緣特征、實性成分與磨玻璃影間的分界、平均實性大小、實性成分占比(平均實性大小/結節平均大小)、實性成分平均CT值(測量各斷面標準肺窗實性成分內不同感興趣區的CT值，取其平均值)。結節平均大小及平均實性大小取病灶在橫斷面、冠狀面及矢狀面最大徑的平均值。

1.4病理診斷所有標本取材后均經HE染色，部分加行免疫組化檢查，由兩名經驗豐富的病理診斷醫師討論后確定。按照2015版WHO肺腫瘤分類標準[5]進行病理診斷。原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)定義為≤3 cm范圍的腫瘤細胞沿肺泡結構單純附壁式生長。微浸潤癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)指以附壁式結構生長為主伴有5 mm范圍內浸潤灶的腺癌(≤3 cm)，含有多個浸潤灶時以直徑最大者為準。浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)包含有附壁式、乳頭狀、微乳頭樣、腺泡樣和實性生長多種生長方式，同時有至少一個浸潤灶范圍超過5 mm。

1.5統計學處理運用SPSS 17.0軟件進行統計分析。定性資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；定量資料滿足正態分布及方差齊性采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗，方差不齊或不滿足正態分布采用Kruskal-Wallis H檢驗，進一步組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗，同時經Bonfferoni法校正。以病理結果是否為IAC進行ROC分析。設AIS為病理等級1，MIA為等級2，IAC為等級3，采用Spearman秩相關檢驗分析結節平均大小、平均實性大小、實性占比、平均實性CT值與病理類型的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1mGGN臨床資料特征111個結節中，AIS、MIA、IAC分別為15、23、73個，其中女性各12、15、43個，平均年齡各為(53.33±7.79)、(58.96±11.13)、(59.01±10.10)歲。三組肺葉分布分別為右上9、7、27個，右中2、2、6個，右下3、5、13個，左上0、4、17個，左下1、5、10個。性別、病灶位置在各組內均以女性及右肺上葉多見，但性別、年齡及病灶部位在三組間差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2mGGN整體CT征象分析毛刺征、空泡征、瘤肺界面光滑在三組間差異無統計學意義(P>0.05)，病灶形態、分葉征、空氣支氣管征、瘤肺界面毛糙與模糊、胸膜凹陷征及血管特征在AIS、MIA、IAC組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1、圖1～4。

2.3mGGN內實性成分的CT征象分析實性位置、邊緣清楚與模糊在三組間差異無統計學意義(P>0.05)；實性個數、形態、毛刺征、分葉征、平均實性大小、實性占比、實性平均CT值具有統計學意義(P<0.05)，見表2、圖1～4。

2.4mGGN定量參數分析及等級相關分析結節總體平均大小在3組間差異有統計學意義，進一步兩兩比較顯示任兩組間均有統計學意義。平均實性大小、實性占比及平均實性CT值在AIS與MIA組間差異無統計學意義，在AIS與IAC、MIA與IAC組間差異有統計學意義。見表3。Spearman秩相關顯示病灶平均大小(rs=0.535，P<0.001)、平均實性大小(rs=0.544，P<0.001)、實性占比(rs=0.274，P=0.004)、平均CT值(rs=0.587，P<0.001)均與病理類型呈正相關關系(P<0.05)。

圖1 女性，48歲，右上肺AIS CT及病理圖像

A、B：右上肺mGGN，呈類圓形，可見淺分葉，邊界模糊，有血管穿過，其內見單個點狀偏心實性成分。結節平均大小10.23 mm，實性成分平均大小3.87 mm，實性成分占比37.82%，實性成分平均CT值-316.06 HU；C：病理顯示為原位腺癌，腫瘤細胞沿肺泡壁貼壁生長，間質內未見腫瘤細胞(HE ×200)

圖2 女性，33歲，右上肺MIA CT及病理圖像

A、 B：右上肺mGGN，呈類圓形，邊緣可見淺分葉及毛刺影，邊界清楚毛糙，可見胸膜凹陷征。其內實性成分呈中心性條塊狀，邊緣見毛刺。結節平均大小13.18 mm，實性成分平均大小4.80 mm，實性占比36.41%，實性成分平均CT值12.59 HU；C：手術病理為微浸潤腺癌，腫瘤間質增生，并可見腺泡狀腫瘤細胞浸潤，深度約1 mm(HE×200)

圖3 男性，44歲，右上肺MIA CT及病理圖像

A、B：右上肺mGGN，呈類圓形，邊緣可見毛刺影，邊界清楚毛糙，其內見空氣支氣管征，血管聚集增粗。其內實性成分呈多發點狀聚集融合趨勢。結節平均大小16.43 mm，實性成分平均大小4.41 mm，實性占比26.86%，實性成分平均CT值-207.28 HU；C：手術病理為微浸潤腺癌，腫瘤間質增生(HE×200)

圖4 女性49歲，右上肺IAC CT及病理圖像

A、B：右上肺mGGN，形態不規則，邊緣見毛刺征及胸膜凹陷征，邊界毛糙，其內見空氣支氣管征，腫瘤血供豐富。其內實性成分呈多發條塊狀，邊緣見毛刺影，與磨玻璃邊界清楚。結節平均大小28.69 mm，實性成分平均大小18.99 mm，實性占比66.19%，實性成分平均CT值45.61 HU；C：手術病理示浸潤性腺癌，腫瘤細胞以貼壁生長為主，肺泡腔內散在脫落的腫瘤細胞；腫瘤間質纖維化，并可見較多腫瘤細胞呈浸潤性生長(HE×200)

表1 不同性質mGGN的CT整體征象比較

2.5mGGNAIS+MIA組與IAC組對比分析mGGN平均實性大小、實性占比及平均實性CT值在AIS與MIA組間差異無統計學意義，重新分組為AIS+MIA組與IAC組，對比分析并繪制ROC曲線，同時計算曲線下面積(area under curve，AUC)。結果見表4、圖5。

表2 不同性質mGGN實性成分CT征象比較

3 討論

2015版WHO肺腫瘤組織學分類[5]中將肺腺癌分為浸潤前病變、MIA、IAC，浸潤前病變又包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(AIS)。上述病理類型腺癌的臨床處理方式及預后與其內浸潤灶的范圍密切相關[3-4]。本研究顯示，mGGN的病理類型是多樣化的，mGGN不僅可以是浸潤性腺癌，還可以為原位癌(15/111， 13.51%)，鑒于不同病理類型結節的治療術式及轉歸不同，術前CT如何辨別mGGN及其內實性成分，對臨床診治有著重大作用。

表3 不同性質mGGN定量資料分析

與AIS組比較：###P<0.001；與MIA組比較：***P<0.001

表4 mGGN為IAC的ROC分析結果

圖5 mGGN為IAC結節大小、實性成份大小、占比及平均CT值相應的ROC曲線

本研究中各組內女性均多于男性(12/3、15/8、43/30)，病灶部位均以右肺上葉多見，各組平均年齡逐漸上升，但是在三組中性別、年齡及部位差異均無統計學意義。筆者推測術前不能根據患者的性別、年齡或發病部位來區別mGGN的病理類型。浸潤性癌相比原位癌及微浸潤癌其CT征象有一定特征性：浸潤性腺癌內實性成分居多，浸潤范圍大，病灶整體密度較高，與周圍正常肺組織對比清楚，因其生物學行為更活躍，生長浸潤不均，故表現為分葉、不規則及毛糙的邊緣，內部可見空氣支氣管征，并常侵犯胸膜；而原位癌及微浸潤癌內以磨玻璃成分居多，密度較淡，與正常肺組織間缺少過渡，邊界較模糊，惡性度相對較低各方向生長速度大致相當表現為圓形或橢圓形，較少累及胸膜，上述發現與國內學者研究[6-7]結果基本一致，即CT惡性征象越多結節為浸潤性腺癌的可能性越大。但筆者本組的研究中發現惡性征象的毛刺征、空泡征在3組間差異無統計學意義，與先前發表的研究[6-7]不完全一致，推測可能與本組研究原位癌及微浸潤癌組病例數較少有關。

實性成分是mGGN重要的特征之一，本研究顯示，IAC的實性成分常以多個、條塊狀聚集的形式出現，AIS與MIA則多為單個點狀的密度增高影，因此推測病灶從原位癌、微浸潤癌到浸潤性腺癌發生發展的病理過程中，實性成分是從無到有、由少及多漸進發展的。

該研究結果與曹捍波 等[3]分析99例mGGN的CT影像學特征發現基本一致，但其研究結果顯示IAC的實性成分位置常為偏心性，AIS多為中心性，而本研究中顯示實性成分的位置在三組間差異無統計學意義，這或許與分組標準、醫師個人認知判斷不同有關。本研究中進一步顯示IAC的實性成分邊緣分葉征、毛刺征多見，分析可能的原因有：IAC浸潤級別高，實性成分多而大，有類似于實性結節的生長特性，邊緣生長不一，分葉及毛刺較易觀察，而AIS及MIA的實性成分一般較小，且以點狀形式為主，薄層CT顯示邊緣特征不明顯。在對實性成分與磨玻璃成分間的分界進行分析時發現，分界清楚/模糊在三組間差異無統計學意義，這與范麗 等[8]研究發現基本一致，因此臨床中不能以此征象作為鑒別mGGN侵襲性的標準。

近年來國內外有較多學者應用定量測量的方法對磨玻璃結節進行分析[9-15]，但是由于目前沒有統一的標準用于計量實性成分，因此計量方式多樣、結果不盡相同。多數結果[9-12]顯示結節越大、其內實性成分越多，結節為IAC的可能性越大。本研究顯示結節的CT定量參數平均總大小、平均實性大小、實性占比及實性成分平均CT值在浸潤組與原位組、微浸潤組差異均有統計學意義。Spearman相關分析顯示各CT定量參數與病理類型呈正相關關系，表明根據CT圖像的定量測量一定程度上可以預測其病理類型。ROC分析當實性成分占比≥47%或結節整體大小≥16.54 mm或實性成分≥4.83 mm或實性成分平均CT值≥-39.66 HU時提示病灶為IAC可能。這其中實性成分界值4.83 mm與病理診斷標準中實性成分>5 mm即為IAC的標準近似。研究顯示mGGN實性成分的大小在AIS與MIA組差異無統計學意義，AIS與MIA的區別顯微鏡下僅為有無5 mm范圍內浸潤灶，而在CT圖像上小于5 mm病灶的顯示與肺組織充氣狀態、掃描方式或醫師肉眼視力等均有關，因此針對表現為mGGN的AIS與MIA鑒別有待進一步研究。

實性成分的CT值即反映了實性成分的密度，由于實性成分的大小、數量、聚集程度不一，CT值測量的差異較大，且目前亦無統一的測量標準，筆者考慮此點后選取各斷面實性成分內不同感興趣區CT值的平均值進行分析，同時測量時盡量避開血管支氣管。經研究發現，實性成分平均CT值與病理類型呈正相關關系，rs為0.587，當mGGN實性成分平均CT值≥-39.66 HU時高度懷疑結節為IAC。近年來較多研究證實[9,12,14-15]，隨著實性成分平均CT值的增高，結節為IAC的可能越大。李瓊 等[15]研究表明三維平均CT值在浸潤前組和MIA組間差異無統計學意義，在浸潤前組、MIA組與IAC組間差異有統計學意義，但平均CT值界值為-486 HU(敏感度83.1%，特異度77.3%)，與本研究的-39.66 HU有一定差異，分析可能的原因為：本組研究中僅包含mGGN，pGGN未入組；或者與計量方法不同有關，其平均CT值為軟件自動生成的結節整體平均CT值，而本研究CT值為實性成分的平均CT值，因此界值會高于其結果。

本研究存在下述不足：① 回顧性研究，可能存在病例資料的選擇性偏倚；② 所有測量值均為人工測量所得，可能存在測量誤差；③ 限于樣本量有限、觀察指標較多，難以對浸潤性腺癌進行多因素回歸分析，這將在今后的研究中逐步完善。