下呼吸道抗菌藥物局部用藥的現(xiàn)狀及進(jìn)展

付偉偉

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，天津市 300211

下呼吸道疾病主要包括肺部感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、支氣管擴(kuò)張癥以及囊性肺纖維化等[1]。早在20世紀(jì)40年代人們便將青霉素應(yīng)用于肺部感染的治療中，但是隨著耐藥菌的出現(xiàn)，靜脈等全身給藥方式在肺部急性感染治療中往往難以取得理想的治療效果，此外難以有效清除支氣管擴(kuò)張癥等結(jié)構(gòu)性肺病的病原體，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作，同時(shí)長(zhǎng)期用藥增加了細(xì)菌的耐藥性，進(jìn)一步增加了疾病的治療難度[2]。因此，近些年霧化吸入等局部給藥方式由于可以有效提高局部感染部位的藥物濃度，改善治療效果，在臨床治療中得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用[3-4]。但是相對(duì)來(lái)說(shuō)關(guān)于下呼吸道抗菌藥物局部用藥情況還存在一些問(wèn)題，如不夠規(guī)范等。

1 下呼吸道抗菌藥物局部用藥治療肺部感染

20世紀(jì)50年代我國(guó)開(kāi)展嘗試應(yīng)用霧化吸入治療、鼻導(dǎo)管滴藥、肺導(dǎo)管留置給藥以及穿刺給藥等方式治療肺膿腫以及肺結(jié)核等一系列疾病，取得了一定效果[5]。但是隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和抗菌藥物的不斷發(fā)展，全身抗菌藥物在肺膿腫等疾病中的治療效果顯著提升。而關(guān)于霧化吸入治療的抗菌藥物研發(fā)進(jìn)程緩慢，在治療過(guò)程中沒(méi)有合適的制劑，容易引發(fā)氣道痙攣等不良反應(yīng)。此外，霧化吸入治療還存在一些其他問(wèn)題，如霧化裝置發(fā)展滯后，霧化藥物顆粒較大難以到達(dá)肺部感染部位等。在這種情況下，下呼吸道局部應(yīng)用抗菌藥物的治療方式逐漸被放棄[6]。

但是隨著耐藥菌的出現(xiàn)，人們對(duì)局部用藥的態(tài)度又發(fā)生了轉(zhuǎn)變。多種耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌以及銅綠假單胞菌的最小抑菌濃度不斷升高，在治療過(guò)程中即便采用最優(yōu)化的治療方案和最高的藥物劑量也難以達(dá)到感染部位足夠的藥物濃度。如阿米卡星、多黏菌素以及妥布霉素等對(duì)于耐藥菌較為敏感的治療藥物對(duì)肺組織的穿透能力均較低，并且在全身用藥時(shí)容易引發(fā)多種不良反應(yīng)[7]。此外，病原微生物生物膜的形成使MIC增加了10～25倍，大大降低了抗菌藥物全身用藥的治療效果。由于霧化吸入治療可以有效提高局部用藥濃度，因此再次受到人們的關(guān)注，開(kāi)展了大量的專(zhuān)用制劑以及霧化裝置的研究。但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中也存在一些不規(guī)范的情況，特別是抗菌藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)該引起足夠的重視。

2 霧化吸入抗菌藥物治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎

目前在對(duì)多耐藥以及泛耐藥格蘭陰性菌感染進(jìn)行治療時(shí)，通常在全身應(yīng)用抗菌藥物的同時(shí)，會(huì)適當(dāng)增加霧化吸入抗菌藥物。目前臨床關(guān)于僅采用霧化吸入抗菌藥物治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的報(bào)道相對(duì)較少。Palmer等選取43例機(jī)械通氣患者作為研究對(duì)象開(kāi)展對(duì)比研究，分別給予對(duì)照組患者(24例)和觀(guān)察組患者(19例)安慰劑霧化吸入和抗菌藥物霧化吸入進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療28d后觀(guān)察組患者的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、肺部感染以及細(xì)菌耐藥率均優(yōu)于對(duì)照組患者，表明霧化吸入抗菌藥物治療機(jī)械通氣患者可以有效降低患者的肺炎發(fā)生率。Lu等選取40例銅綠假單胞菌引發(fā)的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者為研究對(duì)象，分析了抗菌藥物靜脈應(yīng)用以及霧化吸入治療的臨床效果，將這40例患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組20例患者，分別給予頭孢他啶和阿米卡星靜脈滴注治療和霧化吸入治療，結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的治療效果整體優(yōu)于對(duì)照組患者，并且在該研究過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)藥物過(guò)敏以及支氣管痙攣等不良反應(yīng)。但是需要注意的是在治療過(guò)程中有3例患者出現(xiàn)了血氧飽和度降低。此外，相關(guān)研究表明對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者采用萬(wàn)古霉素或者氨基糖苷類(lèi)藥物霧化吸入治療能夠有效清除患者的多重耐藥致病菌，同時(shí)相比于抗菌藥物靜脈治療患者霧化吸入治療不會(huì)導(dǎo)致新耐藥菌株的增加[8]。

相關(guān)研究表明對(duì)于耐藥銅綠假單胞菌以及鮑曼不動(dòng)桿菌所導(dǎo)致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎采用霧化吸入抗菌藥物進(jìn)行治療具有較好的應(yīng)用效果。薈萃分析結(jié)果表明相比單獨(dú)靜脈用藥，在靜脈用藥過(guò)程中輔以霧化吸入多黏菌素對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者進(jìn)行治療，具有更高的治療有效率、微生物清除率以及治愈率，而且不會(huì)增加額外的腎毒性以及神經(jīng)毒性[9]。對(duì)于由革蘭陰性菌引發(fā)的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，大量臨床治療結(jié)果表明靜脈用藥和霧化吸入給藥相比單獨(dú)靜脈用藥具有更好的治療效果。

3 霧化吸入抗菌藥物治療其他肺部疾病

除了肺部感染以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎外，霧化吸入抗菌藥物還可以用于治療支氣管擴(kuò)張癥以及肺囊性纖維化疾病。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于1998年批準(zhǔn)采用霧化吸入妥布霉素對(duì)由銅綠假單胞菌感染導(dǎo)致的肺囊性纖維化疾病進(jìn)行治療。相關(guān)研究表明在肺囊性纖維化治療中采用霧化吸入治療可以更好改善患者的肺功能，縮短患者的住院時(shí)間，促進(jìn)患者早日康復(fù)[10]。在支氣管擴(kuò)張治療中，應(yīng)用霧化吸入妥布霉素可以有效降低患者痰液中的銅綠假單胞菌負(fù)荷，病原微生物清除率約為35%，有效改善患者的各項(xiàng)臨床癥狀。但是霧化吸入妥布霉素可能引發(fā)呼吸困難、咳嗽、喘息以及非心源性胸痛等不良反應(yīng)，在治療過(guò)程中應(yīng)該給予重視。卓文鋒等[11]選取138例支氣管擴(kuò)張患者為研究對(duì)象，將其分為對(duì)照組和觀(guān)察組，分別采用常規(guī)對(duì)癥治療和沙丁胺醇聯(lián)合氨溴索霧化吸入治療，結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的治療總有效率為95.65%，明顯高于對(duì)照組患者的76.81%(P<0.05)，此外治療后觀(guān)察組患者的肺功能指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組患者。吳詩(shī)華等[12]選取72例支氣管擴(kuò)張患者為研究對(duì)象，基于不同的治療方式將其分為對(duì)照組和治療組，分別采用常規(guī)治療和硫酸特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療，結(jié)果顯示，治療組患者的總治療有效率為94.4%，高于對(duì)照組患者的75.0%(P<0.05)。同時(shí)治療組患者的肺功能情況、C反應(yīng)蛋白水平、紅細(xì)胞沉降率以及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面均優(yōu)于對(duì)照組患者(P<0.05)。

4 霧化裝置以及注意事項(xiàng)

目前噴射霧化器是機(jī)械通氣患者臨床治療中最為常用的霧化裝置，其主要是基于高壓氣流將抗菌藥物進(jìn)行霧化處理。超聲霧化器在霧化吸入治療中應(yīng)用也相對(duì)較多，其主要是基于壓電石英晶體振動(dòng)將抗菌藥物進(jìn)行霧化處理。研究表明藥物霧化顆粒大小與振動(dòng)頻率具有負(fù)向相關(guān)性，藥物霧化吸入量與振幅具有正向相關(guān)性[13]。振動(dòng)網(wǎng)孔霧化器是目前最新的霧化裝置，其可以產(chǎn)生直徑為1～5μm的霧化顆粒，而且具有加高的霧化效率，通常情況下其可以將40%～60%的霧化藥物輸送到氣道而不會(huì)增加藥物溫度。此外，振動(dòng)網(wǎng)孔霧化器與機(jī)械通氣裝置之間具有良好的兼容性，在使用過(guò)程中較為方便。其不利因素主要體現(xiàn)在價(jià)格昂貴，對(duì)黏性大的藥物不適用。在上述三種霧化裝置中，噴射霧化裝置具有連續(xù)模式和間歇模式，而其他兩種霧化裝置只有連續(xù)模式。在霧化裝置使用的過(guò)程中要防止管道呈現(xiàn)銳角形狀，同時(shí)盡量不采用內(nèi)徑較為粗糙的呼吸機(jī)管道。關(guān)于抗菌藥物霧化液應(yīng)該在使用時(shí)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)配置，有效防止藥物發(fā)生降解，藥物最大液體量不允許超過(guò)霧化器的容積，并且在治療中要求霧化吸入時(shí)間應(yīng)該控制在30～60min，藥物劑量應(yīng)該按照抗菌藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)計(jì)算，以多黏菌素為例，其屬于濃度依賴(lài)性抗菌藥物，后抗菌藥物效應(yīng)較低，因此在治療中應(yīng)該堅(jiān)持每天霧化吸入2～3次，而其他氨基糖苷類(lèi)藥物每天僅需要霧化吸入1次。

為了有效防止病原菌進(jìn)入呼吸機(jī)回路中，應(yīng)該在呼吸端放置濾器，并且在每次霧化結(jié)束之后要對(duì)濾器進(jìn)行更換。對(duì)于不存在濃痰或者氣管痙攣的患者，沒(méi)有必要采用加濕、加熱的裝置。同時(shí)在霧化吸入治療過(guò)程中需要對(duì)氣道峰壓進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)，氣道峰壓數(shù)值較大表示可能存在濾器堵塞或者氣道痙攣情況。如果患者出現(xiàn)氣道痙攣癥狀較輕，可以暫停霧化吸入，給予患者支氣管舒張劑進(jìn)行治療，待患者緩解之后才繼續(xù)開(kāi)展霧化吸入治療；如果氣道痙攣癥狀較為嚴(yán)重，應(yīng)該更換其他類(lèi)型的抗菌藥物或者采用靜脈全身給藥[14]。為了降低霧化吸入治療過(guò)程中人機(jī)對(duì)抗情況，在必要情況下可以使用低劑量的鎮(zhèn)靜劑，但是在霧化吸入治療結(jié)束后鎮(zhèn)靜劑應(yīng)該立即停用。對(duì)于腎功能不全患者在進(jìn)行霧化吸入治療時(shí)，特別是吸入氨基糖苷類(lèi)藥物以及多黏菌素時(shí)，應(yīng)該對(duì)患者的腎功能指標(biāo)和血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)。

5 霧化抗菌藥物治療影響因素以及存在的問(wèn)題

目前臨床上關(guān)于霧化抗菌藥物的種類(lèi)、劑量以及療程等并沒(méi)有形成統(tǒng)一明確的規(guī)范，主要是在治療過(guò)程中醫(yī)生基于自身的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，進(jìn)而導(dǎo)致臨床治療效果不一致。在很多研究報(bào)道中，并沒(méi)有詳細(xì)明確地指出給藥方式、劑量以及肺內(nèi)藥物的沉積部位，所以這些研究在抗菌藥物使用中具有一定的不規(guī)范性。美國(guó)食品以及藥品監(jiān)督管理局目前為止還沒(méi)有正式批準(zhǔn)的用于治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的霧化吸入抗菌藥物。目前臨床治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的霧化吸入抗菌藥物主要有阿米卡星、多黏菌素、頭孢他啶、妥布霉素、紫蘇霉素以及萬(wàn)古霉素等。已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為霧化制劑的抗菌藥物有多黏菌素、氨曲南以及妥布霉素，并且這三種藥物都已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療肺囊性纖維化患者。相對(duì)來(lái)說(shuō)，霧化制劑的發(fā)展滯后在很大程度上限制了霧化抗菌藥物在臨床上的推廣應(yīng)用。通常來(lái)說(shuō)靜脈制劑的添加成分會(huì)導(dǎo)致患者氣道痙攣等不適反應(yīng)，這就要求霧化抗菌藥物具有較弱的細(xì)胞膜穿透能力和較強(qiáng)的肝臟首過(guò)效應(yīng)，降低藥物進(jìn)入體循環(huán)劑量，延長(zhǎng)其在肺泡內(nèi)的停留時(shí)間，在其進(jìn)入血液之后能夠快速代謝，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。不同于靜脈用藥，霧化抗菌藥物的粒徑大小通常為1～5μm，而患者自身因素、藥物因素、吸入裝置等多種因素會(huì)影響其在肺臟內(nèi)的沉積。大量臨床實(shí)踐表明合理的霧化制劑配合合理的霧化吸入裝置能夠有效提高肺泡腔液中的藥物濃度。

相比靜脈給藥方式，霧化吸入治療的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在三個(gè)方面：(1)可以提高肺部抗菌藥物濃度，徹底清除病原微生物；(2)藥物不需要穿過(guò)細(xì)胞膜便可以直接到達(dá)感染肺間質(zhì)，能夠有效降低藥物毒性以及可能引發(fā)的不良反應(yīng)；(3)由于藥物濃度較高可以在短時(shí)間內(nèi)快速殺滅細(xì)菌，降低耐藥菌株的產(chǎn)生。相關(guān)研究表明靜脈給藥所產(chǎn)生的抗菌藥物PK/PD不能在霧化吸入治療中直接應(yīng)用，血漿中的藥物濃度與肺泡襯液中的藥物濃度不具備等價(jià)關(guān)系。由于肺部藥物沉積以及難以模擬人類(lèi)霧化吸入過(guò)程，因此研究霧化吸入治療后肺泡襯液中的PK/PD具有較大難度，這是影響霧化吸入治療尚未廣泛應(yīng)用的主要原因之一。

6 結(jié)束語(yǔ)

基于以上分析，霧化吸入治療在下呼吸道疾病治療中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，主要原因?yàn)槠淇梢蕴岣卟≡畈课凰幬餄舛龋瑫r(shí)具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。但是目前受到多種因素影響，霧化吸入抗菌藥物治療方式在臨床下呼吸道疾病治療中尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，這在很大程度上限制了其進(jìn)一步推廣應(yīng)用。相信隨著后續(xù)研究的深入，霧化吸入抗菌藥物治療方式將會(huì)在下呼吸疾病治療中發(fā)揮更大的作用。