免疫調節劑治療小兒哮喘臨床應用進展

俞文娟 王紅榮

天津市紅橋醫院兒科 300130

哮喘是一種慢性呼吸系統疾病，在我國發病率較高，近年來由于環境污染等因素，小兒哮喘發病率呈現上升趨勢[1]。小兒哮喘具有治愈時間長、反復發作的特點，對患兒身心健康影響較大。隨著醫療科技進步，現階段治療小兒哮喘的方法較多，近年來大量醫學實踐與臨床研究表明[2-4]，免疫療法在哮喘疾病治療中安全性、有效性均較好。

1 小兒哮喘概述

小兒哮喘可分為混合型、外源性、內源性三類，其中內源性是由細菌或病毒引發，不是過敏反應所致哮喘。外源性是患兒接觸過敏原后，患兒處于致敏狀態，患兒再一次與過敏原接觸，導致特異性抗體IgE與游離過敏原產生特異性抗原結合，同時在各種反應酶作用下，IgE讓支氣管黏膜釋放血小板活化因子、中性白細胞趨化因子、嗜酸白細胞趨化因子等物質，刺激氣管黏膜，導致平滑肌痙攣，進而形成外源性哮喘[5-6]；混合型是指外源性與內源性相結合所致的哮喘。

2 免疫調節劑治療小兒哮喘的意義分析

哮喘是較為常見的氣道炎癥性疾病，研究表明哮喘患者細胞免疫功能不全，導致免疫球蛋白(IgE)合成增多，因此調整和調高細胞免疫功能不僅能調節IgE合成，還能消除氣道黏膜高反應性、控制炎癥，從根本上治愈疾病[7]。免疫調節劑是臨床進行機體免疫功能調整的常用藥物，能激活或刺激機體免疫細胞，糾正機體免疫，從而達到預防、治療哮喘的目的；另一方面，研究表明對哮喘患兒應用免疫調節劑在改善患兒哮喘癥狀的同時還能提高患兒肺功能，對促進患兒健康成長有重要意義[8]。

3 免疫調節劑治療小兒哮喘應用現狀

研究表明結核分枝桿菌、百日咳桿菌或麻疹病毒感染會促進兒童免疫系統成熟，這是因為上述病原體會誘導Th1型免疫應答，進而建立以腫瘤壞死因子、IL-12、INF-γ為主的免疫應答環境，因此目前免疫治療哮喘疾病成為研究重點[9]?，F階段臨床治療小兒哮喘的免疫調節劑種類較多，主要包含以下幾類：

3.1 化學合成劑

3.1.1 匹多莫德。匹多莫德是人工合成的免疫刺激調節劑，主要成分為毗酮莫特，該成分能對體液免疫、細胞免疫、自然免疫產生非特異性的刺激作用，進而增強細胞免疫，有效改善輔助性T細胞、T細胞比例失調現象[10]。另一方面，還能激活自然殺傷細胞，提高中性粒細胞、巨噬細胞活性與趨化性。

3.1.2 轉移因子。轉移因子是一種具有生物學特征的多肽物質，該物質來源于有細胞免疫功能的淋巴細胞，可直接作用與淋巴系統，能有效抑制哮喘疾病發生，提高機體抗病毒能力，同時能調節細胞免疫功能[11]。轉移因子可口服給藥，具有藥物作用時間長、起效快以及藥物應用劑量少等特點。此外，轉移因子是小分子物質，不會對胃酸產生破壞效果且不會被胃蛋白酶、胰蛋白酶分解。

3.2 微生物制劑

3.2.1 多糖類。多糖是指含有10個以上單糖基經糖苷鍵連接逐步形成的聚合物、衍生物，多糖類藥物具有抗氧化、降血脂、抗輻射、免疫調節、抗腫瘤、抗病毒等作用[12]。目前臨床用于治療哮喘的多糖類藥物包含香菇多糖、卡介菌多糖等，免疫調節作用主要體現為免疫促進，其中卡介菌是一種臨床應用率較高的多糖類藥物，該藥物能有效抑制氣道高反應、氣道炎性反應，改善輕、中度哮喘患者肺功能，能削弱Th2型免疫反應，降低藥物應用劑量[13]。

3.2.2 細菌溶解產物。細菌溶解產物主要包含流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷白桿菌、臭鼻克雷白桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌8種細菌的凍干溶解物，該物質能夠調節免疫功能，降低白細胞介素-13、白細胞介素-4的分泌量，同時能抑制Th2、Th0細胞分化，能在一定程度上延緩樹突狀細胞成熟，并降低IgE生成，對炎性細胞浸潤、嗜酸性粒細胞產生有一定抑制效果[14]。

3.3 糖皮質激素

3.3.1 丙酸培氯松氣霧劑(BDP)。BDP是治療青春發育期哮喘的首選藥物，該藥物在治療哮喘方面效果顯著，有研究表明，臨床治療總有效率高達96.70%，但發揮療效的關鍵是指導患兒掌握正確的吸入方法[15]。由于BDP起效緩慢，故重癥患兒應在吸入5～10min的硫酸沙丁胺醇后再吸入BDP，需注意每天的應用劑量應控制在1mg內。若是干粉劑，應在家屬指導下服用，應用劑量在100μg/次，每天服用2～3次，但是該藥物需要較大吸力，應用時需正確指導患兒掌握使用方法。

3.3.2 全身用藥。全身用藥主要適用于氣道阻塞、哮喘持續狀態以及慢性頑固哮喘的可復性試驗，應早用、足量、短程，其中地塞米松應用劑量在0.25～0.5mg/kg之間，潑尼松應用劑量在0.5～1.0mg/(kg·d)之間[16]。對于重癥患者需先進行靜脈用藥，當病情穩定后再改為口服，同時逐漸降低藥物應用劑量，直到停藥。對于長期用藥或者激素依賴型患者，可隔日清晨頓服潑尼松。慢性哮喘患兒可肌內注射布地納德，1個月用藥劑量在40mg左右。

3.4 生物制劑

3.4.1 Th2受體拮抗劑。Th2水平提升是導致哮喘發生重要誘因之一，進行IL-13單克隆抗體吸入能促進氣道重塑，降低氣道炎性反應與氣道高反應[17]。而抗IL-9單克隆抗體能促進患兒呼氣容積改善，可有效降低患者哮喘急性發作率，治療安全性高。對于輕度與中度哮喘患兒，該藥物的臨床治療效果還需進行深入探討。

3.4.2 Th1細胞因子。研究表明IL-2、IFN-γ能有效抑制Th0細胞向Th2進行分化，同時能加快Th0向Th1進行分化[18]。而Th1細胞能促進IL-12、IFN-γ等細胞因子分泌，故臨床通過調節Th1與Th2細胞平衡來改善機體免疫狀態，進而達到治療哮喘的目的。低劑量的IFN-γ能加快CD4+細胞死亡，進而改善患兒氣道炎性反應，對Th2細胞因子合成、杯狀細胞增生均有顯著的抑制效果，因此IL-12是Th1介導免疫應答的重要因子，Th1細胞缺乏則會導致Th2免疫應答優勢，因此Th1細胞因子在哮喘疾病的治療中有重要作用。

3.4.3 抗IgE單克隆抗體?？笽gE不僅能在一定程度上減輕患者哮喘癥狀，同時還能降低患者糖皮質激素用量，改善患者生命質量，從而降低哮喘患兒住院治療概率，同時能減輕患兒過敏反應、氣道高反應，還能降低患者血清IgE水平，抑制嗜堿性粒細胞、肥大細胞介質與脫顆粒產生，因此臨床多應用抗IgE抗體治療哮喘疾病患者。

4 免疫調節劑治療小兒哮喘未來展望

雖然免疫調節劑在小兒哮喘治療中應用價值顯著，但現階段還存在一些問題亟須解決與完善[17]，例如：(1)部分制劑毒副作用較大，無論是重組技術或純化的天然干擾素都存在較多毒性作用；(2)質量、價格標準不統一，部分會導致患者出現過敏、高熱等反應；(3)半衰期短，較多免疫調節劑在體內半衰期十分短暫且價格昂貴，這會在一定程度上限制其在臨床廣泛應用。

哮喘是十分常見的慢性呼吸系統疾病，因小兒身體抵抗力較差，因此發生哮喘的概率與成年人相比更高，小兒哮喘具有治愈時間長，病情反復的特點，故積極探討有效的治療方案非常必要。隨著醫療技術水平的提升，哮喘疾病的臨床治療方案逐漸增多，免疫治療是近幾年興起的一種安全性高的治療方法，通過上文分析可知，現階段用于治療哮喘的免疫調節劑可分為化學合成劑、微生物制劑、糖皮質激素、生物 制劑等，各類免疫抑制劑在治療小兒哮喘中優點各異，臨床治療時應根據患兒病情合理選擇。針對免疫調節劑應用存在的問題，還需進行深入分析，相關部門應制定科學的標準、制度，對免疫調節劑應用進行規范，致力于提高臨床治療效果，緩解患兒癥狀，降低哮喘發作頻率，預防病情復發。