基于“脾為后天之本”探討腫瘤微環(huán)境

宋素彩，黃曉安，孫海燕，陳武進

(福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350001)

隨著腫瘤細胞學及腫瘤免疫治療取得階段性進展，腫瘤微環(huán)境理論解釋了一部分腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復發(fā)的問題。中醫(yī)辨證論治體系能夠糾正腫瘤微環(huán)境陰陽偏頗狀態(tài)，將會是控制腫瘤增殖惡化的有力武器。本文從腫瘤微環(huán)境學說出發(fā)，尋求腫瘤微環(huán)境與中醫(yī)理論“脾胃后天之本”的相通之處，并由此分析中醫(yī)藥抗腫瘤之治則治法，以期為臨床中醫(yī)藥治療腫瘤提供新思路。

1 腫瘤微環(huán)境與中醫(yī)“天人相應”思想

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞的生存場所，由腫瘤細胞、細胞外基質(zhì)、間質(zhì)細胞(包含血管生成細胞、腫瘤相關成纖維細胞、免疫細胞)、微血管、多種免疫細胞和免疫分子及鄰近組織等構成[1]。腫瘤微環(huán)境在應激情況下處于慢性炎癥、低氧、營養(yǎng)缺乏、酸中毒狀態(tài)[2]，是極為復雜的動態(tài)網(wǎng)狀體系，在腫瘤的生長、增殖、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸中充當重要角色。腫瘤細胞是體細胞逐漸適應其所處的生態(tài)系統(tǒng)而發(fā)生改變的產(chǎn)物，是其對所處內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)是多層面、多通道的。腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移中，腫瘤細胞的突變及細胞所生存環(huán)境的變化將會相互作用。由此，我們不妨認為治療腫瘤可以通過減輕腫瘤內(nèi)環(huán)境的應激狀態(tài)，再反饋到腫瘤細胞，可能促使腫瘤細胞凋亡或自噬。

《靈樞·邪客》中提到：“此人與天地相應者也”，揭示了人與天地環(huán)境的密切聯(lián)系，人之主觀能動性，順應所處之自然環(huán)境及陰陽四時氣候，做出相應調(diào)整，如南方人腠理多疏松，北方人腠理多致密。而當外界環(huán)境對機體施加持續(xù)且不利的刺激時，機體也將產(chǎn)生一系列連鎖的病理反應。這些病理的癥狀和體征稱為證候，中醫(yī)證候發(fā)生發(fā)展的物質(zhì)基礎是證的本質(zhì)。呈現(xiàn)某證的機體內(nèi)必然有引發(fā)該證的一系列癥狀和體征的物質(zhì)基礎，這些物質(zhì)基礎的異常改變引發(fā)了中醫(yī)各種證候[3]。

萬物皆可分陰陽。陰陽平衡失調(diào)將會導致腫瘤發(fā)生，基于各種刺激因素的持續(xù)存在，陰陽平衡失調(diào)的影響由局部擴散到整體[4]。臟腑生理功能失調(diào)、紊亂，則瘀血、痰、濕等病理產(chǎn)物應運而生，這是腫瘤發(fā)病的病理基礎[5]。中醫(yī)“天人相應”的思想決定了辨證論治的基本原則。腫瘤微環(huán)境是中醫(yī)腫瘤辨證論治的物質(zhì)基礎，主導著腫瘤細胞的免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境的改變促使腫瘤細胞發(fā)生誘導分化。中醫(yī)治療腫瘤的特征和優(yōu)勢在于可以著眼于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，主觀能動地實現(xiàn)對機體免疫功能的再塑，從而間接達到治療腫瘤之目的。

2 脾為后天之本與人體免疫功能

2.1 四季脾旺不受邪

李中梓首次在其《醫(yī)宗必讀·腎為先天本脾為后天本論》中提到“脾何以為后天之本？蓋嬰兒既生，一日不再食則饑，七日不食，則腸胃涸絕而死。經(jīng)云：安谷則昌，絕谷則亡……胃氣一敗，百藥難施。一有此身，必資谷氣。谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調(diào)于五臟而血生，而人資之以為生也。故曰后天之本在脾”。脾乃后天之本，氣血生化之源，與人體免疫功能密不可分。《素問·遺篇刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”脾主運化而生氣血，脾之功能健旺則正氣充盛，是提高人體抗病能力的重要物質(zhì)基礎，因此《靈樞·本臟篇》中有“脾堅，則臟安難傷”之說。免疫學研究也證實，中醫(yī)學中所認為的“脾”類似于人體中最大的淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)[6]，有著廣泛的免疫學意義。此外，脾的防御功能與人體免疫機制亦異曲同工。

2.2 脾虛與炎性微環(huán)境

缺乏體力活動、喜食肥甘厚膩、勞逸失節(jié)等生活狀態(tài)易致脾虛，脂肪堆積則致肥胖。《仁齋直指方》載：“肥人氣虛生寒，寒生濕，濕生痰……故肥人多寒濕”；清·《石室秘錄》中記載：“肥人多痰，乃氣虛也，虛則氣不運行，故痰生之。”“脾虛生痰”的本質(zhì)可能是脂肪細胞的增殖及巨噬細胞的浸潤產(chǎn)生脂肪細胞因子，產(chǎn)生一種低度、慢性炎癥狀態(tài)。促炎細胞因子，如白細胞介素 6、腫瘤壞死因子-α、IL-1β釋放，可在癌細胞中促進糖酵解[7]。中醫(yī)辨證脾虛的低度炎癥屬“無形之痰”，可出現(xiàn)乏力、神疲、便溏、納呆等氣虛癥狀。李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》中提到“百病皆由脾胃衰而生也”，由此可知人之疾患與脾胃功能受損密切相關。

《景岳全書》記載：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之。”腫瘤炎性微環(huán)境的本質(zhì)與祖國醫(yī)學中脾虛的概念相契合[8]。基因的突變和不穩(wěn)定性是由于機體免疫監(jiān)視功能的降低，因而腫瘤在“至虛之處”停留繁衍而郁化“結毒”。腫瘤微環(huán)境乃“最虛之處，便是容邪之所”，促使腫瘤細胞的增殖與惡化[9]。

3 糾正腫瘤微環(huán)境之中醫(yī)治則治法

3.1 健脾補虛貫穿診療始終

“邪之所湊，其氣必虛”。周仲瑛先生認為，正氣虧虛始終存在于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程[10]。腫瘤細胞的突變多是發(fā)生于機體抗病能力下降、免疫逃逸的情況下，此時腫瘤細胞對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生應激反應。臨床可見不少腫瘤患者雖經(jīng)手術等方法除去局部腫瘤，但不可避免復發(fā)或轉(zhuǎn)移，究其病因是脾虛狀態(tài)持續(xù)存在，是腫瘤微環(huán)境對體細胞的刺激持續(xù)作用，倘若不加以改變，那么此狀態(tài)就是一枚定時炸彈。脾為樞機，腫瘤微環(huán)境中信息傳遞、物質(zhì)轉(zhuǎn)化有賴于氣，氣的升降出入是腫瘤微環(huán)境中各種組分相互交流、轉(zhuǎn)化的基本方式[11]。

以中醫(yī)病機辨證腫瘤，最重要的是對疾病整體的宏觀把控，同時不可忽視建立對局部微環(huán)境的認識。中醫(yī)治療腫瘤立足于直接控制局部腫瘤組織活躍的惡性活動的同時，及時高效地運用健脾益氣法整體調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

運用健脾益氣、溫陽健脾等治法抵御致病因素的侵襲，調(diào)整腫瘤微環(huán)境的致突變效應，才有可能阻止腫瘤的進一步發(fā)生發(fā)展。脾與人體免疫系統(tǒng)相似，脾健才能及時發(fā)揮機體免疫監(jiān)視、免疫清除的作用。在脾虛與痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物形成惡性循環(huán)的過程中，健脾之法以一持萬，能夠?qū)崿F(xiàn)脾健則痰不自生，氣行則痰隨之消；脾健則統(tǒng)血有方，氣行則血自通達的效果。

3.2 化痰散結打破惡性循環(huán)

《丹溪心法》記載：“凡人身上、中、下有塊者，多是痰”“癌瘤者，非陰陽正氣所結腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成。”在腫瘤微環(huán)境中，脾虛是導致其發(fā)生發(fā)展的根本病機，而痰、瘀、癌毒等病理產(chǎn)物皆是由脾虛發(fā)展而來，它們既是腫瘤過程中的病理產(chǎn)物，又是致病因素。痰、瘀、癌毒留駐體內(nèi)，更加耗損機體正氣，日久則氣、血、津、液代謝失常加重，痰、瘀、癌毒相互郁結，終使病情更為險要。痰邪是促使腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素，清·沈金鰲在《雜病源流犀燭》中云：“痰之為物，流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有。”痰邪停滯體內(nèi)卻又不是固定不移，其隨氣血流動而將癌毒招致他處，最終導致腫瘤轉(zhuǎn)移擴散。

運用治痰之法的目的在于從源頭上截斷痰的產(chǎn)生或消散已生之痰，打破“因虛致實，虛實夾雜”的腫瘤導致的一系列惡性循環(huán)。化痰散結法祛除機體之“痰”，以糾正局部腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)，消除因不同代謝產(chǎn)物而導致的炎性微環(huán)境，以遏制腫瘤細胞的增殖和惡化，維護正常免疫功能。脾胃為人體氣機升降的樞紐，健脾以調(diào)達氣機為先，氣順則痰消[12]。正如朱丹溪所說：“善治痰者，不治痰而治氣，氣順則一身津液亦隨氣而順矣。”健脾、理氣、化痰之法抑制腫瘤細胞的慢性炎癥狀態(tài)，調(diào)控腫瘤微環(huán)境，從而改善腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

3.3 活血祛瘀增敏增效

現(xiàn)代醫(yī)學研究表明腫瘤患者凝血系統(tǒng)亢進，長期處于高凝狀態(tài)。以中醫(yī)特色舌診審查腫瘤患者，可以發(fā)現(xiàn)中晚期腫瘤患者在其舌苔、舌質(zhì)上有一定規(guī)律，可反映出體內(nèi)血瘀的病理改變，如瘀點瘀斑、紫暗舌、舌下脈絡迂曲或怒張、舌苔干燥少津等[13]。現(xiàn)代研究認為腫瘤高凝及促血管生成的微環(huán)境與血瘀證存在相關性[14]。中醫(yī)學認為血瘀證與腫瘤的生長關系密切。《血證論》提出：“瘀血在經(jīng)絡臟腑之間，則結為癥瘕，瘕者或聚或散，氣為血滯，則聚而成形。”表明了瘀血在腫瘤演化進程中有著重要地位。在血瘀形成過程中，氣虛和氣滯尤為重要。脾胃功能受損，氣虛無力運血致氣虛血瘀，血阻氣滯。

《素問·三部九候論》曰：“必先度其形之肥瘦，以調(diào)其氣之虛實，實則瀉之，虛則補之。必先去其血脈”，此之治法提醒醫(yī)者不論用補法或瀉法，若血脈有凝滯，必先去之，則后續(xù)之法的效用可期。運用活血化瘀藥能夠促血行、散瘀血，糾正氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰瘀互結等諸多復雜交錯的病理狀態(tài)，摧毀腫瘤細胞突變、生長的生存微環(huán)境，致使腫瘤細胞孤立無援，走向“自噬”[15]。在多種治血法中，應善用活血通絡藥。腫瘤也是一種慢性疾病，部分患者可以長期帶瘤生存[16]，在調(diào)治過程中，仍不能忽視其病勢纏綿、久病入絡的特點，故蟲類藥，如全蝎、蜈蚣等，松透病根，效力增倍，但仍需注意要慎用莪術、三棱、水蛭、虻蟲等破瘀峻猛的藥物，以免促進腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移[17]。

3.4 清熱解毒把握運用時機

熱毒蘊結是腫瘤的重要病機之一。已有現(xiàn)代藥理學研究表明，清熱解毒藥可通過誘導腫瘤細胞凋亡、調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗炎、解毒、退熱以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性等多途徑發(fā)揮抗癌作用[17]。

清熱解毒法在腫瘤治療中需時時切合病患體質(zhì)，隨證治之，需知清熱之法亦有不同。《醫(yī)宗必讀·積聚》曾曰：“初者，病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補；末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補。”癌癥早期患者多表現(xiàn)為“陽勝則熱”或 “陰虛內(nèi)熱”[18]，此時實熱證或虛熱證的炎癥表現(xiàn)顯著，清熱象解癌毒刻不容緩；癌癥中后期虛實夾雜為多見。萬友生在《略論陰火與甘溫除熱》中云：“血虛發(fā)熱應從氣血關系來辨證，認為脾氣虛極必會導致血虛，進一步導致氣無所依附而浮于體表，而出現(xiàn)熱證，病當屬虛寒，治療上宜溫補。”[19]氣血虧虛之熱，當用溫補陽氣之治，即“甘溫除熱”。實則兼夾痰熱或血瘀，則應以清熱化痰、清熱涼血治之，此則需醫(yī)家辨證得當，施治其時，其效可待。

4 結語

“脾為后天之本”的思想為腫瘤的治療提供了較為完整系統(tǒng)的病因、病機、治法及方藥理論體系，使得中醫(yī)藥治療腫瘤有法可循，是治療腫瘤的新思路。腫瘤微環(huán)境是當前腫瘤治療的一個新靶標，是現(xiàn)今除手術、放射治療、化學治療外的一個嶄新的切入點。運用腫瘤微環(huán)境理論闡釋及深化“脾為后天之本”的中醫(yī)理論，發(fā)揮中醫(yī)健脾法糾正腫瘤微環(huán)境陰陽偏頗的功效，是中醫(yī)藥現(xiàn)代化腳踏實地的實踐過程。現(xiàn)今中醫(yī)藥抗腫瘤仍存在很多模糊點，中醫(yī)藥多靶點、多途徑控制腫瘤轉(zhuǎn)移與復發(fā)的探索其路漫漫，中醫(yī)腫瘤的病機理論亟待更為深入和明確的研究和闡釋。乘借腫瘤微環(huán)境學說的東風，希望中醫(yī)藥抗腫瘤能在客觀規(guī)范方面取得一定突破。中醫(yī)現(xiàn)代化道阻且長，不應當僅僅被認為是“中西醫(yī)結合”。

對應腫瘤微環(huán)境各個階段的不同特點，將腫瘤微環(huán)境與中醫(yī)理法方藥相統(tǒng)一，推衍而出相對應的治法，能行之有效地糾正陰陽偏頗、功能失調(diào)的異常微環(huán)境，使機體恢復陰陽平和狀態(tài)。有機地將腫瘤微環(huán)境學說與中醫(yī)辨證論治結合，是探求中醫(yī)藥抗腫瘤的有利契機，有望推進中醫(yī)的現(xiàn)代化發(fā)展。