S100B蛋白與腦梗死研究進展

王子溪，錢 凱，王 勛，薛信斌，張黎明

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱 150001)

腦卒中是重要的全球性健康問題，急性腦梗死是最常見的腦卒中類型，我國腦梗死患病人數占全部腦卒中的69.6%～70.8%[1-2]。腦梗死的致殘率和致死率高，嚴重威脅人類健康，我國住院急性腦梗死患者發病后1個月內的病死率為2.3%～3.2%；3個月的病死率為9%～9.6%，致死/殘率為34.5%～37.1%；1年病死率為14.4%～15.4%，致死/殘率為33.4%～33.8%[3]。

在臨床上，影像學表現、體格檢查、意識水平和神經功能的評分量表(如格拉斯哥昏迷評分和美國國立衛生研究院卒中量表)以及顱內高壓或缺血缺氧事件產生的臨床癥狀是估計腦梗死臨床進展和結果的傳統手段。研究發現，大腦生物標志物在預測腦梗死(尤其是重癥腦梗死)病情嚴重程度及其預后等方面具有潛在價值[4]。當患者處于昏迷狀態活無法建立合作時，僅能通過神經系統檢查或重復的神經影像學檢查對患者病情進行判斷，但其應用具有明顯的局限性，而生物標志物作為敏感指標在此方面具有明顯優勢。S100B蛋白是多種疾病的生物標志物，對S100B蛋白與腦梗死的相關研究有助于更好地評估疾病嚴重程度，區分和診斷腦梗死原因，了解腦梗死發病機制、進展及預后等，從而幫助臨床醫師優化治療。S100B蛋白甚至可作為疾病的治療靶向，開拓新的治療策略。

1 S100B蛋白概述

1.1S100B蛋白的來源及分布 S100B蛋白屬于低分子量(9 000～13 000)鈣結合蛋白S100家族，該蛋白質家族是鈣結合螺旋-環-螺旋EF-手型基序蛋白組的最大亞組，可溶于100%飽和硫酸銨溶液，稱為“S100”[5-6]。S100B蛋白由位于染色體21q22的基因編碼[7]。S100B蛋白主要在神經系統星形膠質細胞、少突膠質細胞和施萬細胞中表達[8]。此外，腎上皮細胞、室管膜細胞、脂肪細胞、皮膚黑色素細胞、骨髓細胞和心肌細胞中也有S100B蛋白的表達，但S100B蛋白在神經系統的表達水平明顯高于其他組織，故可通過測量得到腦脊液和血清S100B蛋白水平[9-10]。

S100B蛋白水平與許多疾病相關，如阿爾茨海默病、多發性硬化癥等自身免疫性疾病、精神分裂癥等精神類疾病、腦血管病等。健康成人血清S100B蛋白水平中位數為0.05 μg/L，與年齡和性別無關[4]。目前，S100B蛋白進入血液的釋放機制仍不確定，多數學者認為，細胞外S100B蛋白進入血液因血腦屏障通透性改變所致[11]。

1.2S100B蛋白的功能及特點 S100B蛋白是中樞神經系統發育過程中的神經營養因子和神經元存活蛋白。S100B蛋白水平在成人大腦的病理改變過程中通常升高[6]。星形膠質細胞中S100B蛋白的釋放和受損細胞中S100B蛋白的泄漏均可導致血液和腦脊液中S100B蛋白水平的升高[8]。S100B蛋白可將細胞表面受體的信號傳遞給細胞內細胞質或細胞核內的靶分子。

S100B蛋白有5種主要的細胞內功能：①調節蛋白激酶介導的磷酸化；②調節酶活性；③維持細胞形態和運動；④影響某些信號轉導途徑；⑤促進鈣穩態。在細胞外，S100B蛋白可與晚期糖基化終末產物受體結合激活細胞內信號轉導途徑。S100B具有營養或毒性作用，具體取決于其局部濃度。有研究證實，血清低水平S100B蛋白具有神經保護作用，但血清高水平S100B蛋白具有神經毒性[12]。在生理水平下，S100B蛋白可刺激神經突延伸，保護神經元存活，并在神經元成熟和膠質細胞體外增殖中發揮作用，保護因葡萄糖剝奪引發的細胞死亡和線粒體功能障礙[13]。當血清S100B蛋白水平較高時，S100B蛋白可刺激促炎癥細胞因子的表達，引起細胞凋亡，發揮其神經毒性作用，促進神經退行性疾病和神經炎癥的發展[9]。

1.3S100B蛋白的檢測 通過測量腦脊液S100B蛋白含量可預測腦源性S100B蛋白水平，且不受血腦屏障的影響。Anderson等[14]的大規模軟組織和骨髓損傷研究證實，通過腰椎穿刺獲得腦脊液的侵入性操作可能導致潛在顱外來源S100B蛋白的增加，影響測量結果，故不建議通過腦脊液檢測S100B蛋白水平；血清S100B水平檢測的操作簡便、重復性強、相對無創，故在臨床廣泛運用。Reiber[15]研究表明，血腦屏障完整時，血清/腦脊液S100B蛋白的濃度比為1∶18。

腦梗死后血清和腦脊液S100B蛋白水平均升高，連續測量血栓栓塞性腦梗死大鼠模型缺血發病后1～5 d S100B蛋白水平的研究發現，雖然腦脊液和血清的S100B蛋白動力學存在差異(腦脊液S100B蛋白水平較高，且下降速度較快)，但腦梗死發病后48 h血清和腦脊液S100B蛋白水平的相關性仍較強[16]。而Kleindienst和Ross Bullock[17]發現，血清S100B蛋白水平并未反映相應腦脊液S100B蛋白水平，血腦屏障可調節腦脊液S100B蛋白向腦外組織的遷移過程，部分腦外來源S100B蛋白亦可影響血清S100B蛋白水平，可見血清S100B蛋白水平受多種因素的影響，主要與血腦屏障的完整性相關，并不能反映腦脊液S100B蛋白的水平，血腦屏障的完整性可在一定程度上反映腦損傷的程度。

2 S100B蛋白與腦梗死

腦梗死由血液循環障礙引起，病變部位缺血、缺氧、壞死等復雜的病理生理機制可加劇腦組織損傷，包括興奮性毒性、梗死處血管功能障礙、外周去極化、氧化應激、神經炎癥和細胞凋亡。炎癥細胞，尤其小膠質細胞是參與腦組織損傷免疫防御的主要介質，同時還參與隨后的炎癥反應。

在腦缺血期間，常駐小膠質細胞迅速遷移到損傷部位，開始釋放效應分子并募集其他免疫反應細胞。腦缺血期間S100B蛋白的動態表達可引起誘導型一氧化氮合酶的過度表達及其釋放，導致神經元損傷，激活炎癥反應中的核因子κB，并刺激細胞因子周期中小膠質細胞的活化[18]。急性腦梗死引起的全身炎癥反應與血清S100B蛋白水平獨立相關，表明S100B蛋白在中樞神經系統的炎癥反應中起重要作用[19]。S100B蛋白可特異性地存在于具有最小分子量(大多數<10 000)的神經組織中。當血腦屏障破壞時，S100B蛋白易擴散到外周血，星形膠質細胞損傷導致細胞內S100B蛋白外滲，急性腦梗死后血清S100B蛋白水平升高。血清S100B蛋白水平可用于區分和診斷腦梗死的原因，反映其疾病嚴重程度并預測患者預后[20]。

2.1S100B蛋白與腦梗死病因分型 按照廣泛應用的TOAST分類標準，腦梗死分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型[3]。目前，根據不同病理生理機制診斷腦梗死存在困難，常規試驗方法和高級神經影像學檢查不能對腦梗死做出準確分類，Beer等[19]研究發現，不同亞型腦梗死患者的血清S100B蛋白水平不同，血清S100B蛋白水平可能有助于判斷腦梗死的分型及其機制、評估不同類型腦梗死的嚴重程度及預后，使腦梗死的診療更加規范有效。

Pusch等[21]對血栓炎癥標志物的研究顯示，與小動脈閉塞型腦梗死相比，大動脈粥樣硬化型和心源性腦栓塞型腦梗死患者發病72 h后血清S100B蛋白水平顯著升高，可能與梗死面積以及組織損傷程度有關。Gao等[22]對小動脈閉塞型腦梗死的研究發現，腦梗死發生后，受損星形膠質細胞釋放的S100B通過與晚期糖基化終末產物受體結合刺激血管平滑肌細胞增殖，導致血管腔變窄，并刺激其他炎癥細胞因子釋放，誘導內皮細胞損傷，導致血管壁滲透性增加，因膠原沉積而逐漸變厚，局部缺血區域形成壞死空洞或彌漫性稀疏，血管改變進一步促進一氧化氮和炎癥介質的產生，刺激神經膠質細胞產生更多的S100B，最終導致血清S100B蛋白水平升高；該研究還發現，S100B可影響腦血流的調節、干擾突觸功能、誘導神經細胞凋亡，由此可見，S100B的釋放可能對患者認知造成影響，故推測S100B可能與我國近2 400萬65歲或以上老年人的輕微認知障礙有關[22]。

González-García等[23]對44例急性腦梗死患者的研究發現，非小動脈閉塞型腦梗死患者S100B蛋白水平明顯高于小動脈閉塞型腦梗死患者，但由于研究病例較少，并未單獨分析大動脈粥樣硬化型和心源性腦栓塞型患者間S100B蛋白的差異。目前，國內外仍缺少對不同亞型腦梗死間S100B蛋白水平差異的可靠大樣本量研究，S100B蛋白與腦梗死分型的研究仍有巨大潛力。

心房顫動是心源性腦栓塞最常見的病因，約占心源性栓塞性腦梗死的2/3[24]。與大動脈粥樣硬化型腦梗死相比，心房顫動引起的心源性腦栓塞患者年齡偏大，易發生大面積腦梗死，出血轉化率、復發率高，并發癥較多、預后較差，為診治帶來一定難度。心房顫動發生時，心房不協調的纖維性顫動引起血流動力學改變，血流緩慢或淤滯、內皮功能障礙和高凝狀態導致附壁血栓形成，脫落的血栓往往堵塞顱內大動脈，累及多個血管分布區，造成較大面積的梗死，引起腦細胞損傷。受損星形膠質細胞釋放S100B蛋白，導致血液和腦脊液中S100B蛋白水平升高，隨著S100B蛋白水平的不斷提高，其毒性作用不斷積累，促使神經炎癥進一步發展，從而加重了缺血性神經損傷[6]。此外，心房顫動時心房肌組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性增強，使細胞內鈣濃度升高，引起細胞肥大、凋亡，引發細胞因子釋放，產生炎癥和氧化應激。顱外來源的S100B蛋白可能是心房顫動引起心源性腦栓塞患者血清S100B蛋白水平升高的另一原因[25]。但Sun等[26]研究認為，S100B蛋白主要在中樞神經系統產生和釋放，心肌細胞S100B蛋白的含量有限，表明S100B蛋白并不是血清S100B蛋白的主要影響因素。

2.2S100B蛋白與腦梗死嚴重程度及預后 血腦屏障破壞導致血清S100B蛋白水平在相關創傷性腦損傷后幾乎立即升高[27]。Dassan等[28]的研究顯示，急性腦梗死后血清S100B水平不會立即升高，而是在癥狀出現后8～10 h逐漸升高，72 h時達到峰值，96 h后出現下降。缺血性腦損傷發生時，只有少數細胞立即壞死，其余部分細胞(如半暗帶區域的細胞)若未及時恢復灌注，則會經歷復雜的過程，導致死亡延遲；此外，血清S100B蛋白水平與梗死體積相關，且在具有溶栓后惡性梗死或出血性轉化風險的腦卒中患者中更高。Foerch等[29]研究報道，與無出血腦梗死患者相比，溶栓治療后發生出血轉化患者血栓前期血清S100B蛋白水平的中位數較高(0.14 μg/L比0.11 μg/L，P=0.017)。Missler等[30]研究顯示，大腦中動脈閉塞后嚴重腦梗死患者的血清S100B水平較輕度腦梗死患者明顯升高，且梗死后血清S100B蛋白的峰值水平與梗死體積和格拉斯哥昏迷評分相關。Foerch等[31]研究表明，較高S100B值與改良Rankin量表評分相關，腦梗死發病后48 h和72 h獲得的單個S100B值與相應的Rankin量表評分相關，可反映腦梗死的預后；研究還發現，所有S100B值與最終梗死體積顯著相關，腦梗死發病后48 h和72 h獲得的單個S100B值以及曲線下面積和峰值的相關系數最高，特別是腦梗死發病后48 h S100B值<0.4 μg/L是腦梗死發病后6 h內大腦中動脈充分再灌注的指標。Yuan和Bian[32]發現，在一般情況下，若S100B蛋白水平在發病3 d內降至正常，表明腦細胞處于穩定狀態，且神經功能能夠更好恢復；若S100B蛋白水平緩慢下降則提示存在進行性腦損傷，提示預后不良；若S100B蛋白水平始終維持在較高水平，無降低或升高，表明將出現嚴重的繼發性腦損傷或新損傷，此類患者的死亡率較高。

綜上所述，血清S100B蛋白水平與腦梗死后神經功能損傷程度、梗死體積、溶栓后出血性轉化及預后等相關。為更好地評估腦梗死后病情的進展和預后，應及早并連續動態監測S100B蛋白水平，若條件有限不能連續監測時，單次檢測腦梗死發生后48～72 h的S100B蛋白水平也有助于評估病情及預后，對臨床診治具有一定意義。

2.3S100B蛋白與腦梗死的治療 S100B蛋白水平可能在未來靶向治療和改善神經系統疾病預后等方面發揮重要作用。高水平S100B蛋白可刺激促炎癥細胞因子的表達，并誘導細胞凋亡，發揮其毒性作用，腦梗死后S100B蛋白水平的升高不僅是神經細胞損傷的結果，還會加重神經炎癥的發展，表明針對急性腦梗死損傷的炎癥反應可能是腦梗死的治療靶點。神經保護治療可以減少高濃度S100B蛋白引起的一氧化氮合成和氧化應激，調節小膠質細胞以及與其相關細胞因子的失衡，減輕局部炎癥、微循環受損和血腦屏障，改善營養功能障礙和細胞凋亡，在腦梗死治療中起重要作用[33]。

此外，Gao等[22]研究表明，S100B蛋白的釋放可能影響認知，S100B蛋白可能是腦梗死后認知障礙潛在的治療靶標，抑制或阻斷S100B蛋白水平升高患者S100B蛋白的病理效應有助于減輕患者的認知障礙，并可通過監測S100B蛋白水平評估藥物治療效果。低水平S100B蛋白有助于改善急性腦損傷后的神經新生和功能恢復，并可成為一種新的治療選擇，對某些神經病理狀況可能具有治療潛力。目前，尚未明確劃分起保護作用的低S100B蛋白水平與起神經毒性作用的高S100B蛋白水平的精確界限，可能對S100B蛋白靶向治療藥物的研究具有一定的影響。

3 結 語

S100B蛋白作為腦損傷的生物標志物，在腦梗死的診斷中具有重要意義。急性腦梗死患者血清S100B蛋白水平升高，可反映腦梗死的嚴重程度，并可預測患者預后。不同水平S100B蛋白具有不同的作用，有助于區分確定腦梗死原因、明確診斷腦梗死類型、優化指導腦梗死治療，不同亞型腦梗死的大樣本量S100B蛋白水平研究將對明確各型腦梗死S100B蛋白水平的精確界值，研制S100B蛋白靶向治療藥物提供幫助，是未來S100B蛋白的主要研究方向。