腸道菌群在神經精神疾病中的作用

周 峰，周志強，嵇 晴

(南京大學醫學院臨床學院 東部戰區總醫院麻醉科，南京 210002)

腸道菌群種類繁多，數目龐大，是機體的重要組成部分。隨著微生物與大腦相互作用研究的深入，有證據表明腸道菌群和大腦構成的雙向通信系統“腦-腸軸”的存在,其可以使腸道菌群有效參與和調控機體的復雜生理過程,而神經-免疫-內分泌系統的精密協調,使得腸道菌群進一步參與中樞神經系統的調控[1]。目前，腸道菌群對人類健康和疾病的影響已引起廣泛關注[2]。其中，基于腸道菌群失調引起的相關性疾病的新興治療方法——糞微生態移植成為近年來的研究熱點[3]。但由于腸道菌群的復雜性，目前對于復雜疾病影響的研究尚不完全，特別是對神經精神疾病的作用。神經精神疾病是一類可引起認知、情感、精神、行為等方面異常的功能障礙性疾病，其主要癥狀有意識障礙、運動障礙、語言和言語障礙、認知功障礙及情感障礙等[4]。美國精神醫學學會對現有精神疾病進行分類發現，其包括400種疾病，且全球患病人數較多的有抑郁癥、雙相情感障礙、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)、兒童多動癥、精神分裂癥等。而近年來對腸道菌群相關研究的不斷增多，為復雜神經精神疾病的治療提供了新思路和方法。現就腸道菌群在神經精神疾病中的作用予以綜述。

1 腸道-微生物群-腦

腸道菌群是指寄居在人體消化道中各種微生物的總稱，是由各種細菌、古細菌、某些真核生物及病毒等構成的一個龐大復雜的微生態系統，在正常生理情況下，無論是數量還是種類均維持著適當的平衡。20世紀80年代美國哥倫比亞大學神經學家Gerson指出，腸道菌群和人類的基因組對維持人體的健康同等重要。腸道菌群在調節大腦發育及功能等過程中發揮重要作用，因此有學者認為它是人體的“第二基因組”[5]。腸道可與中樞神經系統進行復雜的雙向調節，被稱之為“腦-腸軸”或“腸-腦軸”。“腦-腸軸”概念的核心是腸道菌群與中樞神經系統的相互作用，因此也有研究將其命名為“腦-微生物群-腸道軸”。研究證實，腸道菌群對神經系統的影響途徑包括介導炎癥的產生、下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)和神經遞質的調控[6]。其中，腸道細菌通過激活Toll樣受體募集炎癥介質，產生細胞因子介導炎癥的產生[7]。HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，也是腸道菌群與中樞系統進行雙向調節的重要途徑，在動物實驗中與正常小鼠相比，在應激下HPA軸被激活的無菌小鼠皮質醇水平升高更為明顯[8]。此外鼠李糖乳桿菌、長雙歧桿菌等腸道菌可以分泌神經遞質，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、兒茶酚胺和組胺，通過迷走神經逐步傳遞到中樞神經系統[9]。

許多文獻報道了腸道菌群在維持宿主正常生理和功能中的重要作用，當腸道菌群的平衡遭到破壞時會導致大腦功能的改變，進而影響宿主的行為，如情緒改變和認知功能損傷等[7,10-11]。有研究將抑郁小鼠的腸道內容物進行提取，移植到無菌小鼠體內，結果發現無菌小鼠也會出現抑郁樣行為，而從健康動物體內移植微生物不會導致這種現象，說明小鼠情緒改變與紊亂的腸道菌群密切相關[12]。Gareau等[13]研究證實與正常小鼠相比，無菌小鼠表現出非空間記憶的缺陷和工作記憶的損傷。以上研究均提示，腸道菌群是神經精神疾病發生的潛在致病因素。

2 腸道菌群與抑郁癥

抑郁癥又稱抑郁障礙，臨床特征主要為顯著而持久的心境低落，是心境障礙的主要類型。其具有高患病率、高復發率、高致殘率及嚴重的自殺傾向等特征，且在青年人中發病率不斷升高，為個人、家庭及社會帶來巨大壓力和沉重的經濟負擔[14]。抑郁癥是一個涉及多機制的復雜病癥，一般認為與生物化學、遺傳、社會、環境有關，但至今尚未有統一認識。目前，有關其學說主要包括神經遞質失衡、神經發生和可塑性障礙、炎性激活、氧化應激障礙及免疫調節紊亂等[15]。這些學說為探索抑郁癥的發病機制、開發治療藥物提供了一定的理論基礎，但僅能從某一方面解釋抑郁癥的病理生理過程，且各類抗抑郁藥物也僅能使一部分患者的癥狀有所改善，癥狀容易反復，易產生耐藥性。這提示，現有的抑郁癥發病機制研究結果可能不足以解釋抑郁癥這種多病因異質性疾病。

越來越多的研究證實，抑郁癥的發病與腸道菌群密不可分，作為“第二大腦”的腸道菌群可通過“腦-腸軸”作用于中樞參與抑郁癥的發生發展[14,16-17]。臨床研究發現，丁酸鈉具有抗抑郁的作用，而在抑郁癥患者的腸道菌群提取物中產生丁酸鹽代謝物的菌群相對較少；與正常對照者相比，抑郁癥患者腸道菌群存在明顯的微生態失衡，腸道菌群的豐富度及多樣性下降，厚壁菌門、放線菌門及擬桿菌門豐富度增加[12]。臨床研究表明，抑郁癥患者血清白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥反應標志物明顯增加，且約20%的抑郁癥患者會出現胃腸道表現[18-19]。動物研究發現，腸道菌群紊亂會影響色氨酸的代謝，色氨酸是5-羥色胺的前體，其減少會導致腦內5-羥色胺水平降低，從而引起抑郁癥狀[20]。另有研究認為當腸道菌群紊亂時，外周免疫被激活，引起炎癥反應，各種炎癥因子通過不同的途徑進入中樞激活小膠質細胞，而小膠質細胞是大腦中促炎因子的重要來源，故促進了抑郁癥的發生[21]。此外，短鏈脂肪酸、丁酸鈉等微生物代謝產物也會對抑郁癥產生影響，將抑郁癥患者的糞便微生物移植到消除微生物群的大鼠中，接受糞菌移植的大鼠會表現出抑郁癥狀[22]。這些研究提示，抑郁癥的發病與腸道菌群的紊亂具有一定關系。

3 腸道菌群與AD

AD是最常見的年齡相關性癡呆癥，在我國65歲以上老年人中的發病率為5.6%，85歲以上老年人的發病率高達20%[23]。AD的神經病理學表現主要為β淀粉樣蛋白、Tau神經元纖維纏結和廣泛的神經炎癥病變，以上改變最終導致認知功能障礙、記憶力逐漸衰退、行為異常及社交障礙等[24]。由于AD的病因尚不清楚、發病機制十分復雜，故至今尚未找到合適的治療方法。

研究發現，腸道菌群通過調控炎癥的產生、神經遞質的代謝及受體的表達在AD的發病中發揮重要作用[25]。Cattaneo等[26]發現與健康對照者相比，AD患者糞便樣品中與炎癥介導相關的大腸埃希菌、志賀菌的數量明顯增多。這類致病菌的數量增加與促炎細胞因子白細胞介素-1及血液中的CXC趨化因子配體2表達增加呈正相關[26]。脂多糖由脂類和糖類組成，其是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，一旦進入血液將引起嚴重的炎癥反應。研究發現，AD患者血漿中的脂多糖水平較健康對照者高大約3倍[27]。動物實驗也證實，給予小鼠腹腔注射脂多糖可以引起小鼠海馬中的β淀粉樣蛋白水平升高，從而引起小鼠的學習障礙[28]。β淀粉樣蛋白是AD發病的關鍵蛋白，正常情況下中樞神經系統中β淀粉樣蛋白的產生和清除處于動態平衡狀態。但由于許多種類的腸道菌群均可以分泌淀粉樣蛋白，導致大腦中β淀粉樣蛋白的積累，從而打破了平衡促進AD的發生[29]。另有研究對腸道菌群對神經遞質的調節進行研究發現，AD患者大腦皮質中的γ-氨基丁酸水平明顯降低，且AD患者常出現腸道菌群紊亂，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量減少，因為雙歧桿菌和乳酸桿菌可以將谷氨酸鹽轉化為γ-氨基丁酸，所以雙歧桿菌和乳酸桿菌數量的降低會導致中樞神經系統中γ-氨基丁酸水平的降低[30]。N-甲基-D-天冬氨酸受體是學習與記憶過程中一類重要的受體[31]。Neufeld等[32]研究表明，無菌小鼠海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體的2型受體B亞單位亞基信使RNA的表達明顯減少，且抗生素處理腸道菌群后海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體的水平也顯著降低，表明腸道菌群參與了N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達。此外，腸道菌群的紊亂能夠增加腸道和血腦屏障的通透性，引起全身性炎癥和中樞神經系統炎癥，進而增加AD的發生。

4 腸道菌群與創傷后應激障礙

創傷后應激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指個體經歷、目睹或遭遇一個或多個涉及自身或他人的實際死亡，或受到死亡的威脅，或嚴重的受傷，或軀體完整性受到威脅后，所導致的個體延遲出現和持續存在的精神障礙。其特征性的癥狀為病理性重現創傷體驗、持續性警覺性增高、持續性回避、對創傷性經歷的選擇性遺忘及對未來失去信心等[33]。PTSD的病因是多因素的，涉及5-羥色胺能和去甲腎上腺能系統的調節障礙及心理社會方面的因素。

隨著宏基因組學的不斷發展，越來越多的研究證實腸道菌群在PTSD的發病中發揮關鍵作用[34-36]。動物實驗發現，促炎因子(白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白)水平與PTSD的發病率呈正相關[37]。Hodes等[38]的研究表明，與對照組小鼠相比，PTSD組小鼠在腹腔注射脂多糖后釋放更多的白細胞介素-6。有文獻報道，與正常人相比，波斯尼亞戰爭后PTSD患者血清中的白細胞介素-6水平明顯升高，表明PTSD患者存在中樞系統炎癥[39]。PTSD患者的炎癥難以確定來源，其中一種可能為腸道屏障功能的失效，持續的壓力可以增加腸道通透性，腸道通透性的增加使得腸道菌群及其組分(脂多糖和肽聚糖)在內部環境中出現易位，從而誘導促炎細胞因子的合成[40]。因此，持續的壓力所導致的中樞系統炎癥很可能是腸道屏障功能紊亂的結果。同時，社會和心理壓力還可以通過激活HPA軸，導致腦脊液中促腎上腺皮質激素釋放激素水平升高，臨床研究發現雖然PTSD患者暴露于持續的壓力下導致促腎上腺皮質激素釋放激素水平較高，但與健康對照人群相比，他們的皮質醇水平明顯降低，表明PTSD患者的HPA軸調節系統失調[41]。另有研究證實，使用不同種類的乳酸桿菌和雙歧桿菌可以明顯改善患者情緒、減少焦慮和心理痛苦，且對于低皮質醇受試者效果尤為明顯[42]。然而，使用外源性益生菌治療PTSD 僅是在健康志愿者中進行，需要隨機對照的臨床試驗來確定補充益生菌的作用及控制飲食對心理狀況和認知功能的改變[43]。因此，通過改善腸道菌群的微生態療法有望成為預防和治療PTSD的有效措施之一。

5 腸道菌群與兒童多動癥

兒童多動癥是一種常見的兒童行為異常問題。這類患兒的智力正常或接近正常，但學習、行為及情緒方面有缺陷，主要表現為與年齡和發育水平不相稱的注意力不易集中、注意廣度縮小、注意時間短暫，不分場合的活動過多、情緒易沖動等，并常伴有認知障礙和學習困難。兒童注意缺陷多動障礙的病因目前尚不清楚，一般認為是由遺傳、環境及其交互作用共同引起的一種行為疾病，是多因素綜合作用的結果。

有研究提示，腸道菌群可能作為獨立因素參與了兒童多動癥的發病[44]。圍生期被認為是嬰兒建立腸道菌群的關鍵時期，也是腸道菌群影響大腦發育的窗口期。兒童多動癥的發病風險與許多圍生期因素相關，包括分娩方式(陰道分娩或剖宮產分娩)、孕齡、孕期的健康狀況、孕期的飲食結構等[45]，而許多與兒童多動癥發病相關的圍生期因素也會影響早期腸道菌群的組成[46]。分娩方式(經陰道分娩或剖宮產)的差異與早期腸道菌群的組成有很強的關聯性，Talge等[47]試驗證實與陰道分娩相比，剖宮產所導致的胎兒早期腸道菌群多樣性的下降與兒童多動癥的發病密切相關。另外，新生兒腸道菌群組成的差異還受孕齡的影響，早產兒被認為具有較高的兒童多動癥發病風險和更嚴重的兒童多動癥癥狀，且早產還會增加中樞系統感染的風險，而中樞系統感染又會影響神經發育[48]。同時，孕期母親的健康狀況也會對子代大腦發育會產生深遠影響，孕期的慢性壓力打破了陰道菌群的平衡，這會影響新生兒腸道菌群的定植從而增加ADHA的發病率[49]。HPA軸的發育與新生兒出生后腸道菌群的建立在時間上相平行，皮質醇是HPA軸的最終產物，是正常大腦發育所必需的。HPA軸的適當激活對腦-腸軸的平衡必不可少，而HPA軸失調被認為是炎癥和精神疾病的特征之一。有Meta分析指出，患有兒童多動癥的兒童皮質醇水平顯著降低，表明HPA軸失調引起皮質醇釋放減少最終導致兒童多動癥發病率升高[50]。此外，孕期攝入的營養素種類對大腦發育也十分重要，研究證實不合理的孕期飲食可以通過表觀遺傳的改變增加胎兒兒童多動癥的發病率[51]，因此合理的孕期飲食結構有助于兒童多動癥的預防。

6 小結與展望

腸道菌群可通過調節神經內分泌系統、合成多種神經遞質、自身代謝產物等途徑與中樞神經系統形成雙向通信系統參與諸多生理過程。隨著研究的不斷深入，腸道菌群在各種神經精神疾病中的病理機制逐漸被揭示，腸道菌群對“腦-腸軸”的調節可能成為神經精神疾病研究的新靶點。目前，有關“腦-腸軸”方面的研究大多基于無菌動物或抗生素處理動物等動物實驗，鑒于嚙齒類動物和人類基因的差異，雖然在動物實驗中腸道菌群的作用明顯，治療效果顯著，但其相關臨床研究較少。由于腸道菌群和中樞之間關系的研究橫跨免疫學、微生物學和神經科學等學科，所以未來應以腸道菌群為基礎，多學科聯合組建起腸道菌群與神經精神疾病診斷、分型、治療的臨床體系，以為神經精神疾病的診治提供新策略。