腎移植術后肺部感染的治療研究進展

李 丹，李 楊，王 華，朱曉榮

(西安交通大學第一附屬醫院腎移植科，西安 710061)

腎移植術后因病情需求、免疫抑制劑的使用，使患者機體免疫機制受損；另外，尿毒癥患者術前長期透析、營養狀態失衡、貧血等原因會導致身體素質變差，患者免疫力降低，增加肺部感染風險[1]。腎移植術后肺部感染具有起病隱匿、進展快、病情嚴重等特點。王芳等[2]的研究結果顯示，肺部感染是腎移植術后主要的感染類型之一，而積極控制真菌性肺炎是有效降低術后感染發生率的關鍵環節。同種異體腎移植術雖然在一定程度上提高了諸多終末期腎病患者的生存率，但術后患者因病情需要，使用大量免疫抑制劑及激素，機體免疫機制因此遭到破壞，免疫抑制劑及激素能夠有效降低機體排斥反應的發生率，與此同時，也極大程度地降低了機體對病毒、細菌等病原體感染的免疫，增加了術后感染風險[3-4]。腎移植術后肺部感染治療的關鍵是明確感染病原體種類[5]。由于腎移植患者術后的機體免疫力低下，容易出現各種病原體混合感染，在治療初期，病原菌未明確時，臨床醫務人員常經驗性給藥治療，同時密切觀察患者體溫及肺部體征緩解情況，再結合實驗室檢查結果，2～3 d后評估治療效果，若患者改善較明顯則繼續用藥1周以上，若效果改善不明顯，則應及時更換治療方案，以確保腎移植手術實施的有效性[6-7]。現就腎移植患者術后發生肺部感染的治療研究進展予以綜述。

1 藥物治療

腎移植術后發生感染的患者，在未明確病原體前一般給予抗生素行階梯治療，即抗菌藥物+抗病毒藥物+抗真菌藥物治療，并盡可能地為患者早期進行病原學及血清學病毒八項檢查，一旦確定病原體為細菌，應根據檢出的菌種情況進行藥敏試驗，然后再依據藥敏試驗的結果為患者使用合理的抗生素行敏感抗菌治療；若病原體檢查結果為病毒，則應為患者選擇合理的抗病毒藥物，如果是巨細胞病毒，則應使用更昔洛韋等抗巨細胞病毒作用較強的藥物治療。但值得注意的是，腎移植術后感染多為細菌性感染，故臨床上以抗菌藥物的使用較常見。除此之外，為保證抗菌治療或抗病毒治療的有效性，還應給予患者合理的免疫抑制劑治療。

1.1抗菌藥物治療 因腎移植術后肺部真菌感染的病原學診斷較困難，待X線片示臨床癥狀較典型時，病情已經進入晚期階段，故對于腎移植術后出現無明顯誘因的體溫升高，給予抗病毒、抗生素治療，療效不明顯者，即使在病原學診斷未明確之前，也應高度懷疑肺部真菌感染，開展經驗性抗真菌治療[8]。氟康唑屬于新型的三唑類抗真菌藥物之一，對真菌P450酶具有高效的抑制性，臨床已經證實氟康唑對條件致病菌引起的感染療效顯著，能夠覆蓋主要感染源，治療方法為100 mg靜脈滴注，每8小時1次[9]。兩性霉素B對諸多真菌具有較強的抗菌活性，能夠與真菌的細胞膜選擇性結合，提高其通透性，使內容物流出至細胞外，最終致使細胞死亡，是迄今為止治療深部真菌感染最為有效的藥物之一，但臨床應用中因兩性霉素B毒性相對較大，使用局限性也較大[10]。兩性霉素B脂質體與兩性霉素B具有相同的作用機制，因兩性霉素B被脂質包裹而成，毒性大減，寒戰、發熱、惡心等不良反應率降低，但兩性霉素B脂質體治療時應注意靜脈滴注時速度要慢，濃度要低(一般≤0.1 mg/mL)；此外，為減少靜脈炎的發生，臨床應不定期更換注射部位，治療期間應定期檢查肝腎功能，如有異常，立即停藥、就醫，針對肝腎功能異常的患者應禁用[11]。在未明確微生物感染種類之前，臨床醫務人員可根據患者的臨床癥狀及體征，初步判斷機體感染的病原體，依靠自身經驗選擇抗感染藥物，針對癥狀較輕者單純給予抗生素治療，適時觀察治療效果，必要時給予聯合抗真菌、抗病毒治療[12]。臨床針對感染的治療常用的藥物為頭孢曲松和頭孢噻肟，非典型的病原菌感染，選擇大環內酯類和喹諾酮類藥物，常用的有氧氟沙星和羅紅霉素，伴有發熱或胸痛的患者，可以選擇非甾體類抗炎藥物治療[13]。

1.2免疫調節劑治療 由于腎移植術后，機體處于高度的免疫抑制狀態，加之術前長時間的代謝紊亂、營養缺乏、抵抗力低下，常存在不同程度的免疫功能缺陷。此時，大劑量的采取激素對抗排斥反應，容易導致機體細胞及體液免疫功能的進一步破壞，感染風險增加，且不易控制[14]。若處理不及時或治療不當，病情將迅速進展、蔓延，嚴重者誘發呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征，致死率較高。腎移植術后肺部感染的患者，早期臨床癥狀及體征不明顯，難以在短時間內明確感染的病因及病原體，往往常規采取聯合、覆蓋、抗感染治療，即暫停使用免疫抑制劑，采取小劑量甲潑尼龍靜脈滴注，聯合常規抗感染藥物(如更昔洛韋、三代頭孢等)，但此類藥物難以完全覆蓋病原體；此外，雖暫停免疫抑制劑治療，但機體難以在短時間內恢復免疫力，再加上感染加重時免疫機制發生紊亂，甚至出現免疫抑制，因此，治療的關鍵是及時增強機體免疫力[15]。朱伯成等[16]通過對腎移植術后發生肺部感染的48例患者的臨床資料進行回顧性分析發現，給予常規抗病原體治療聯合人免疫球蛋白靜脈滴注患者的存活率較單純常規抗病毒治療患者高，且存活患者的感染能夠得到有效控制，住院時間相對較短，在此期間亦未出現急性排斥反應。上述結果顯示，針對腎移植術后肺部感染的患者在常規抗病毒治療基礎上聯合人免疫球蛋白靜脈滴注治療能夠顯著提高患者的存活率，縮短感染時間，促進患者預后[17]。靜脈注射的免疫球蛋白均來自健康供血者的血清，其主要有效成分為免疫球蛋白，能夠經過不同途徑共同作用于機體，不但可以促進機體免疫功能，而且能夠中和微生物毒素，封閉血液中血小板、單核細胞以及依附于血管內皮細胞表面的Fc受體，阻斷異常的免疫反應，繼而降低病原體對機體的損害程度，提高機體免疫力[18]。此外，大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白時，機體循環中的免疫球蛋白水平迅速達到正常人的3～6倍，極大程度地提高了機體抗細菌、抗病毒以及其他病原菌抗感染的能力[19]。

及時調整免疫制劑的用藥方案與劑量尤為重要，免疫抑制劑應根據患者病情嚴重程度決定是否減量或停用。感染初期，免疫抑制劑治療量可維持有效劑量，隨著病情發展，及時停用細胞增殖抑制劑(如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等)，同時將鈣調抑制藥物(如環孢素A等)減少至最低維持劑量，若抗感染治療3 d效果不明顯，病情發展仍較快，須立即停用糖皮質激素以外的所有抑制劑[20]。免疫抑制劑能夠有效降低機體炎癥反應，降低炎性滲出、充血、白細胞浸潤、吞噬等，降低肺泡滲出與非毛細血管的通透性，在炎癥后期使肉芽組織形成與成纖維細胞的增生受到抑制，降低肺間質纖維化，此外，免疫抑制劑還能有效降低因暫停其他免疫抑制劑而出現的排斥反應的發生率[21]。針對抗生素治療無效的患者，免疫調節劑能夠有效減輕炎癥因子釋放綜合征，為后續診療爭取更多的時間；真菌與結核分枝桿菌導致的膿毒血癥感染(如高熱等)仍是激素治療的適應證，可顯著減少毒素吸收反應，保護臟器功能[22]。

1.3激素藥物治療 腎移植術后感染治療重點為及時緩解免疫抑制狀態，積極開展抗感染治療，但減少免疫抑制劑極有可能導致機體出現排斥反應，對此，有效的治療方案既要抗肺部感染，又要保護移植腎功能。醋酸潑尼松與甲潑尼龍為常見的糖皮質藥物，抗炎作用顯著，主要通過細胞及體液免疫改善機體免疫。醋酸潑尼松與甲潑尼松初期治療可顯著提高血管緊張性，減少毛細血管滲出，抑制白細胞吞噬作用，利于減少炎癥因子水平，最終緩解局部炎癥反應；此外，用藥后期，有助于使毛細血管壁纖維增生受到抑制，提高機體對炎癥介質刺激的耐受性[23]。王振璞等[24]的研究指出，腎移植術后出現肺部感染者在常規治療基礎上應用免疫調節劑治療，同時給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療在術后肺部感染的輔助治療中具有可靠的應用效果，可在短時間內降低患者血氣指標及體溫。王浩等[25]的研究明確指出，炎癥初期，甲潑尼龍能夠抑制毛細血管擴張，減輕水腫與滲出，使白細胞的浸潤、吞噬功能受到抑制，從而減輕炎癥癥狀，緩解咳嗽、發熱等臨床癥狀，控制疾病發展；此外，甲潑尼龍還具有抑制抗生素降解、維持、延長半衰期的作用。值得注意的是，對于長期接受激素治療的患者，應做好相關并發癥的防治工作，如長期給予激素治療誘發機體血脂、血糖升高，血液黏滯度增加，血管內皮細胞遭到破壞，血栓形成風險增高。對此，應輔助采取活血抗凝調脂藥物治療，旨在改善機體微循環，穩定脂質斑塊，緩解炎癥，保護重要臟器。激素易導致血鈣降低，誘發骨質疏松與壓縮性骨折，為防止上述情況發生，應給予維生素D輔助治療；此外，激素還可導致消化道黏液鹽酸平衡破壞，針對該類現象，給予患者抑酸劑以預防消化道潰瘍的發生[26]。

2 其他治療

2.1激光治療 肺部感染的發生是因腎移植術后機體免疫力低下，病原菌微生物趁機入侵，誘發機體持續釋放炎癥介質導致炎癥反應綜合征，對此除早期及時給予合理、有效的抗病原菌微生物治療外，物理治療及抗感染治療也有助于改善患者疾病預后[27]。激光治療具有光效應、壓力效應、熱效應與電磁效應，機體組織通過吸收弱激光的光能量發生理化反應，產生刺激、增強白細胞吞噬能力，加速血紅蛋白合成，提高增殖與代謝，增強機體免疫作用，繼而促進炎癥吸收。馮霞等[28]的研究中，采用單純隨機法將42例腎移植術后出現重癥肺部感染的患者分為對照組(n=21例)與觀察組(n=21例)，觀察組患者在擴充血容量、抗感染、維持電解質平衡等常規治療基礎上輔以激光治療(激光波長632.8 nm，預熱0.5 h后置于距離患者胸前10 cm處照射2 h，每日2次)，治療10 d后，與常規治療的對照組相比，觀察組的體溫、白細胞計數、氧合指數及肺部感染評分的改善程度均較優，治療總有效率較高，可見，常規治療聯合氦氖激光輔助治療能夠改善腎移植術后患者的重癥肺部感染，促進疾病愈合。

2.2全身支持療法 腎移植術后病情危重患者應及時給予機械通氣治療，以改善患者通氣狀態，糾正組織缺氧；此外，霧化吸入、吸氧等方案可改善機體通氣，為肺部感染的治療爭取更多的時間[29]。除免疫抑制劑、改善通氣、抗感染治療外，及時糾正水電解質、酸堿失衡，營養支持治療也是不可忽視的一部分。針對嚴重低蛋白血癥者，早期糾正低蛋白血癥，旨在減少肺內滲出、維持血壓的穩定。免疫力低下患者罹患感染風險較高，由于機體免疫力被過度抑制，需使用抗感染、調節免疫抑制劑控制感染，此外，給予免疫增強劑對促進免疫功能恢復、改善預后具有重要意義[30]。與此同時，少量多次給予機體輸注新鮮血液、白蛋白、血漿，及時改善貧血及低蛋白血癥，給予患者腸內與腸外營養支持，利用質子泵抑制劑預防性治療消化道出血嚴重感染患者往往處于衰弱狀態，適當減少免疫抑制劑用量有助于機體通過自身免疫殺滅和清除病原體[31]。針對低蛋白血癥、浮腫患者，給予輸注免疫球蛋白，治療劑量為5～10 g/d，靜脈滴注3～5 d，可及時改善低蛋白血癥，提高機體免疫力，提升抗感染能力[32]。

3 小 結

腎移植術后肺部感染臨床癥狀缺乏典型性，感染呈“暴發”表現，發病隱匿，病情易被忽視，早期就診率較低，感染一旦暴發，病情迅速進展，嚴重者直接導致死亡。在腎移植術后肺部感染治療，應先根據臨床特征與院內常見感染病原菌，選擇經驗性用藥，開展強效、療效確切的抗感染治療，盡可能使用廣譜抗菌藥物，特別是病情嚴重的患者，更應及時給予聯合治療，待病原體明確后，逐漸減少抗感染藥物種類，并依據藥敏試驗結果調整抗敏感藥物種類及治療方案。未來，臨床應致力于腎移植術后肺部感染預防、診斷與治療的研究，針對性地設計出安全、有效、可行的治療方案。