晚期肺癌免疫治療的現狀與未來*

付烊，朱波，章必成

(1.湖北中醫藥大學附屬襄陽醫院腫瘤科，襄陽 441001；2.第三軍醫大學新橋醫院腫瘤科，重慶 400037；3.武漢大學人民醫院腫瘤中心，武漢 430060)

在全球范圍內，肺癌的發病率和死亡率已經高居惡性腫瘤之首，是嚴重威脅人類健康的“頭號殺手”。晚期肺癌的治療在經歷了化學治療時代、分子靶向治療時代之后，目前已經全面進入以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為代表的新型免疫治療時代。繼首先在惡性黑色素瘤中取得突破之后，免疫治療在肺癌的治療中已經取得了重大的成果，主要包括：①從晚期肺癌的二線治療走向一線治療，并擴展到局部晚期肺癌的鞏固治療和早中期肺癌的新輔助治療；②從全人群覆蓋到精確人群選擇；③從單藥治療到聯合治療；④從晚期非鱗(non-squamous)非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)擴展到晚期肺鱗癌和廣泛期小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)等[1]。筆者將根據病理類型對晚期肺癌免疫治療的最新進展進行回顧，并對目前存在的問題和未來的發展方向進行歸納和展望。

1 晚期非鱗NSCLC的免疫治療

1.1單藥治療 晚期非鱗NSCLC免疫治療的突破首先來自二線單藥治療。早在2015年，根據KEYNOTE-001研究的數據，Pembrolizumab被FDA批準用于二線治療晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)[2]。后續的Ⅱ/Ⅲ期KEYNOTE-010研究比較了PD-L1陽性(TPS ≥1%)的晚期NSCLC二線接受Pembrolizumab對照多西他賽的療效，進一步支持了上述結論[3]。同年，基于CheckMate 057研究的結果，Nivolumab被FDA批準用于二線治療晚期非鱗NSCLC[4]。2016年，根據Ⅱ期POPLAR和Ⅲ期OAK研究的結果，Atezolizumab被FDA批準用于晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)的二線治療。上述3種藥物二線治療晚期NSCLC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為14%～20%，無進展生存(progression-free survival，PFS)為3.4～4.2個月，總生存(overall survival，OS)為9.2～13.8個月。其中，Nivolumab和Atezolizumab對PD-L1的表達水平并無要求。在二線治療取得成功之后，ICIs開始進軍晚期NSCLC的一線治療。2016年，基于KEYNOTE-024研究的結果，FDA率先批準Pembrolizumab單藥可一線用于表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)及ROS1無突變或突變狀態不明同時伴有PD-L1高表達(TPS ≥50%)的晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)的治療[5]。Pembrolizumab一線治療上述人群的PFS為10.3個月，2年OS率為70%，而這部分高度選擇的人群占全部晚期NSCLC患者的比率約為30%。2018年，ASCO會議公布了KEYNOTE-042研究的結果[6]。該研究是首項以OS為主要終點的評估Pembrolizumab對比含鉑化療用于PD-L1 TPS≥1%且無敏感性EGFR或ALK突變的晚期/轉移性NSCLC一線治療的研究，雖然再次證實Pembrolizumab單藥作為PD-L1陽性腫瘤患者一線標準治療的可行性，但是并不能改變該藥僅被推薦用于PD-L1高表達人群一線治療的現狀。

1.2聯合治療 免疫聯合治療是目前晚期肺癌治療領域的研究熱點，包括聯合化療、聯合放療、聯合免疫和聯合靶向治療[包括酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)和抗血管生成藥物等]等方式。免疫聯合治療在晚期NSCLC中的突破首先來自非鱗NSCLC的免疫聯合化療。Ⅱ期KEYNOTE-021G研究是首個在晚期非鱗NSCLC中探索免疫聯合化療的臨床試驗，主要終點為ORR[7]。基于此研究的結果，2017年，FDA批準了Pembrolizumab聯合化療一線治療晚期非鱗NSCLC的適應證，且跟患者PD-L1表達無關。2018年，作為KEYNOTE-021G的確認性研究，以PFS和OS為主要終點的Ⅲ期KEYNOTE-189研究再次證實了上述結論的準確性[8]。在免疫聯合化療的基礎上，能否加入抗血管生成藥物進一步提高療效？IMpower150研究對比Atezolizumab+化療±Bevacizumab及化療+Bevacizumab一線治療非鱗NSCLC的療效，發現相較于化療+Bevacizumab，Atezolizumab+化療+Bevacizumab不僅能明顯改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝轉移和EGFR/ALK基因突變的預設亞組得到臨床獲益[9]。IMpower150研究顯示Atezolizumab+化療+Bevacizumab為晚期非鱗NSCLC提供了一種新的標準治療方案，并已經成功地獲得FDA批準。對EGFR、ALK或ROS1等驅動基因敏感突變陽性的患者，免疫聯合TKI治療雖然有可能提升療效，但卻往往同時帶來致命的不良反應。因此，對這部分患者，一線應該首選TKI單藥治療，不推薦選擇ICIs，或者聯用ICIs和TKI[10-12]。在TKI治療失敗之后或患者不能耐受TKI之不良反應時，針對PD-L1表達較高或T790M-的患者，可以選擇單用ICIs，也可采用ICIs聯合化療±抗血管生成藥物治療[13]。基于可能的機制，推薦對這部分患者的PD-L1表達、TMB水平和腫瘤免疫微環境等進行檢測。

2 晚期肺鱗癌

2015年，基于CheckMate 017研究的結果，Nivolumab被FDA批準用于二線治療晚期肺鱗癌[14]。Pembrolizumab一線或二線治療、Atezolizumab二線治療晚期肺鱗癌的適應證及數據詳見上文，不再贅述。2018年，晚期肺鱗癌的免疫聯合化療取得重大突破，代表性研究包括同時在美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會上發表的KEYNOTE-407和IMpower 131研究。KEYNOTE-407是一項采用卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯合或不聯合Pembrolizumab一線治療轉移性肺鱗癌的Ⅲ期研究[15]。結果顯示，Pembrolizumab聯合化療能顯著改善患者的OS和PFS，且與PD-L1表達情況無關。IMpower131研究則采用Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇對比卡鉑+白蛋白紫杉醇一線治療晚期肺鱗癌，結果顯示Atezolizumab聯合化療能給患者帶來PFS獲益，且與PD-L1表達情況無關，而OS仍在隨訪中[16]。這兩項研究的結果提示，免疫聯合化療可以成為晚期肺鱗癌一線治療的新標準，而不論其PD-L1表達情況。2018年底，基于KEYNOTE-407研究的結果，Pembrolizumab聯合化療已經被FDA批準一線治療晚期肺鱗癌。

3 廣泛期小細胞肺癌

20世紀80年代以來，含鉑雙藥方案一直是廣泛期SCLC的標準治療，但與先前的治療相比，生存期也僅延長2個月。廣泛期SCLC的治療已經進入瓶頸，30年來生存期改善甚微。近年來，免疫治療在SCLC中做了很多的探索，主要包括≥二線治療、維持治療和一線治療[17-19]。其中，在≥二線治療方面，雖然CheckMate 032、KEYNOTE-158、KEYNOTE-028和PCD4989g等研究顯示單藥ICIs治療有一定的有效率，然而Ⅲ期CheckMate 331研究卻顯示在鉑類化療治療失敗的SCLC中，Nivolumab單藥相比化療單藥并沒有改善受試者OS；在維持治療方面，包括Ⅲ期CheckMate 451研究在內的所有臨床試驗均顯示，在一線接受鉑類為基礎化療方案后沒有發生疾病進展的廣泛期SCLC中，ICIs對比安慰劑進行維持治療也沒有改善患者的OS。2018年底公布的IMpower133研究是迄今為止在SCLC領域唯一的結果陽性的Ⅲ期臨床試驗，也是一線免疫聯合化療治療廣泛期SCLC首次獲得成功的研究[20]。該研究對比了Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑和依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期SCLC的療效，發現Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑能顯著提高患者的OS(12.3個月比10.3個月，P=0.007)和PFS(5.2個月比4.3個月，P=0.02))。IMpower133研究在發表之后，迅速改寫了美國國立綜合癌癥網格(NCCN)指南。

4 討論

4.1尋找合適的生物標志物任重而道遠 通過PD-L1、腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)、微衛星高度不穩定型(high-frequency microsatellite instability，MSI-H)和效應T細胞(T-effector，Teff)基因表達譜等生物標志物尋找晚期肺癌免疫治療獲益的潛在人群是近年來的研究熱點[21]。然而，這些生物標志物都不盡完美，對療效的預測作用有限。如在晚期NSCLC中，不同免疫治療藥物要求的PD-L1檢測方法、判讀標準、截斷值等均有所不同，PD-L1高表達的患者不一定對免疫治療起效，PD-L1陰性表達的患者不一定完全無效。雖然有多項Ⅲ期研究的亞組分析支持TMB高的預測價值，但TMB的檢測手段更是區別迥異，缺乏明確的統一的方法和截斷值。而伴有MSI-H的晚期NSCLC只占全部患者的1%～3%。Teff基因表達譜是一組動態發展的新的生物標志物，并非成熟的標志物；在不同的治療中，甚至在同一治療的不同研究中，Teff的定義可能是不一樣的，且僅限于用于Atezolizumab的療效預測。在廣泛期SCLC中[22-23]，TMB雖然傾向于高分布，但可能并非獨立的預后因素；雖然CheckMate 032研究提示TMB與免疫治療療效相關，但IMpower133研究提示在一線聯合治療中，無需關注TMB水平；檢測TMB是該選擇WES-NGS還是靶向NGS的方法，尚不得而知。關于PD-L1表達與SCLC免疫治療療效的關系，無論是檢測方法，還是預測作用，目前均尚無最后定論。至于MSI-H和Teff基因表達譜，在SCLC的研究中還較少。

4.2特殊人群特征日益受到重視 在免疫治療時代，大多數臨床研究并沒有關注老年患者、吸煙狀態、使用激素、前期放療與否、貧血、肝轉移和腦轉移等特殊人群特征，甚至把體力狀態評分低、驅動基因敏感突變、患有特殊疾病等人群排除在外。其實，人群特征不僅是生物標志物的補充，而且有助于進一步精準選擇免疫治療的優勢人群。以老年患者為例，CheckMate 057研究亞組分析表明，在晚期NSCLC的二線治療中，與多西他賽組相比，<75歲患者可以更好地從Nivolumab治療中獲益，而≥75歲組無明顯獲益優勢[24]。KEYNOTE-010研究亞組分析提示，Pembrolizumab對于進展期NSCLC患者也具有類似的年齡-療效相關效應[23]。一項回顧性研究比較了不同年齡(<60，60～69，70～79和≥80歲)的晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的療效，發現≥80歲的患者無論在PFS還是OS上都是最差[24]。這些結果表明，老年晚期NSCLC患者對ICIs治療更易產生耐藥，并非免疫治療的優勢人群。

4.3最佳聯合治療模式尚待進一步研究 目前免疫聯合化療已經在全部病理類型的晚期肺癌(包括非鱗NSCLC、肺鱗癌和SCLC)中大獲成功，不僅成功修改各種治療指南，而且多數方案已經獲得了FDA的批準。但在不同的研究中，免疫藥物和/或化療方案并非完全一樣；由于不同的化療藥物對免疫治療的協同作用及其機制可能存在差異，因此免疫藥物和化療方案的選擇標準尚不完全清楚。免疫聯合化療+抗血管生成藥物(IMpower150模式)也成了晚期非鱗NSCLC的一線選擇，也為EGFR-TKIs耐藥后的患者的治療提供了新選擇，但懸而未決的話題還有很多。首先，并不推薦這種模式用于晚期肺鱗癌和廣泛期SCLC；第二，這種方案的最大優勢是針對非選擇人群的ORR較高，但帶來的PFS獲益僅為1.5個月，所以推測其可能更適合于身體狀況好、腫瘤負荷大、經濟狀況好的患者；第三，需考慮藥物經濟學、不良反應等方面的問題。此外，免疫聯合免疫、免疫聯合放療的模式雖然在晚期肺癌的治療中取得了一定的數據，但多處于后線治療或摸索階段，尚未成為標準治療。

4.4何種病理類型的患者更能從免疫治療中獲益 在生物學行為和病理學特征上，非鱗NSCLC、肺鱗癌和SCLC區別迥異。在免疫學特征上，3種類型肺癌的免疫微環境特征、PD-L1表達和TMB水平均有較大差別。在二線單藥、一線免疫單藥治療和一線免疫聯合化療中，晚期非鱗NSCLC、肺鱗癌均能獲益，且數據相近。但在廣泛期SCLC中，目前只有一線免疫聯合化療獲得陽性結果。到底是何種原因導致這些現象？到底何種病理類型的患者更能從免疫治療中獲益？目前仍需要進一步從病理學特征和免疫學特征的角度來探索這些問題的答案。