房顫及急性心肌梗死并發(fā)下肢動脈血栓患者的藥學監(jiān)護

劉嬌，李靜

(1.南京醫(yī)科大學藥學院，南京 210000；2.南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院藥學部，無錫 214023)

房顫由于心房無序的顫動易形成心房附壁血栓，急性心肌梗死是冠狀動脈內斑塊破裂誘發(fā)的血栓性阻塞，下肢動脈血栓始于血小板與血管壁內膜的黏附繼而激活凝血系統(tǒng)形成血栓[1]，故抗栓治療是上述3種疾病治療的核心，但抗栓方案又各不相同。如房顫卒中風險(CHA2DS2-VASc)評分≥2分的房顫患者推薦使用華法林或新型口服抗凝藥長期抗凝治療；急性心肌梗死推薦低分子肝素、阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑抗栓治療；下肢動脈血栓推薦使用阿司匹林或氯吡格雷(必要時聯(lián)合西洛他唑)抗血小板治療。如同時存在上述疾病，該如何制定或調整安全、有效的抗栓方案？筆者通過1例高消化道出血風險合并房顫、急性心肌梗死、下肢動脈血栓患者的藥學監(jiān)護，探討抗栓治療方案的調整，以期為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女，56歲，身高158 cm，體質量40 kg，體質量指數(shù)16.06 kg·(m2)-1。因便血3 d于2017年8月17日入我院消化內科，患者20余年前曾行房間隔缺損修補術；20年前行埋藏式起搏器植入術；有房顫病史20年，予華法林抗凝；有心力衰竭史5年，長期服用呋塞米、螺內酯、美托洛爾、地高辛等；3年前發(fā)現(xiàn)克羅恩病，長期服用美沙拉嗪；1年前有缺血性腦卒中病史；半年前因下消化道出血、貧血(血紅蛋白63 g·L-1)，華法林(2.5 mg，qd)改為達比加群(110 mg，bid)。體檢：體溫36.7 ℃，脈搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓97/57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；貧血貌，心率88次·min-1，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，未聞及病理性雜音，腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)，雙下肢無水腫，四肢溫暖。血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.0×109·L-1，中性粒細胞比例66%，血紅蛋白69 g·L-1，血小板計數(shù)89×109·L-1；糞常規(guī)鮮血便，隱血(血紅蛋白)陽性，隱血(轉鐵蛋白)陽性；腎功能：肌酐75.1 μmol·L-1。入院診斷：下消化道出血、克羅恩病、房顫、先天性心臟病、房間隔缺損修補術后、心臟起搏器植入術后、心力衰竭、心功能Ⅲ級、腦卒中史。

2 主要藥學監(jiān)護及治療過程

入院后禁食，停用達比加群，予擴容補液、泮托拉唑抑酸護胃、生長抑素減少內臟血流、輸注懸浮少白紅細胞等治療。入院第5天，復查血常規(guī)：白細胞計數(shù)6.5×109·L-1，中性粒細胞比例47.4%，血紅蛋白109 g ·L-1，血小板計數(shù)142×109·L-1；糞常規(guī)，隱血(血紅蛋白)弱陽性，隱血(轉鐵蛋白)陰性；腎功能肌酐60.2 μmol·L-1；患者出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，胸悶、全身出冷汗，噯氣，心率60次·min-1，血壓80/40 mmHg，查心電圖提示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V5導聯(lián)ST段抬高，診斷急性心肌梗死，轉入心內科進一步治療。入心內科后，予阿托伐他汀、艾司奧美拉唑、曲美他嗪、呋塞米、螺內酯等藥物治療。第9天患者無明顯胸痛，復查糞隱血陰性。入院第13天，患者出現(xiàn)雙下肢麻木、左側尤著、伴疼痛，查體：血壓92/56 mmHg，心率90次·min-1，雙下肢肢端發(fā)冷、蒼白，血管彩超提示腹主動脈栓塞，左、右髂動脈閉塞，左、右下肢動脈閉塞，凝血功能，國際標準化比值INR 0.96，加用磺達肝癸鈉2.5 mg ，1天1次，皮下注射抗凝。第17天，復查糞隱血陰性；第19天，加用西洛他唑50 mg，1天2次，口服。入院第22天，復查血管彩超提示腹主動脈、左髂動脈不全栓塞，右髂動脈流速減低，左下肢股淺動脈栓塞；第28天血管彩超提示腹主動脈不全栓塞再通，左右髂動脈、下肢動脈流速減低。入院第30天，患者無胸悶、胸痛，無黑便、便血，INR 1.00，加用華法林，西洛他唑改為氯吡格雷50 mg，1天1次，艾司奧美拉唑改為雷貝拉唑。第35天，患者無胸悶、胸痛，下肢疼痛明顯緩解，復查INR 1.81，停用磺達肝癸鈉，病情穩(wěn)定予以出院。

3 討論

3.1房顫合并克羅恩病、消化道出血的抗栓治療 患者房顫病史20余年，CHA2DS2-VASC評分5分(心力衰竭1分，腦卒中史2分，血管疾病1分，女性1分)，既往長期服用華法林，半年前因發(fā)生消化道出血后改為達比加群，3 d前患者再次出現(xiàn)消化道出血，入院后停用達比加群，入院第9天糞隱血轉陰，故考慮此次消化道出血除與患者原發(fā)疾病克羅恩病有關外，還與抗凝藥物達比加群密切相關。

達比加群為新型口服抗凝劑，在預防非瓣膜性房顫患者卒中及系統(tǒng)血栓形成中與華法林療效相當，但出血事件上存在差異，如達比加群降低抗凝相關出血的風險，尤其是關鍵部位出血、致死性出血和顱內出血，但引起消化道出血的風險高于華法林[2-7]。達比加群致消化道出血的危險因素包括腎功能不全、高齡、低體質量、原患疾病(消化道疾病、垂體功能減退等)、藥物相互作用(如合用非甾體抗炎藥、類固醇激素)、抗凝藥物轉換等[8]。患者克羅恩病史多年，體質量指數(shù) 16.06 kg·(m2)-1，估算腎功能肌酐清除率在46～58 mL·min-1，且患者出血風險評分3分(腎功能異常1分，卒中1分，出血1分)，抗凝高出血風險；均為達比加群致出血的高危因素。有研究表明停用華法林改用達比加群的患者，消化道出血率明顯大于繼續(xù)使用華法林進行抗凝治療的患者[2]；且新型抗凝藥存在無檢測療效及安全性的指標、無特效止血劑及拮抗劑等弊端[7]，因此該患者使用達比加群長期抗凝存在較大出血風險；經(jīng)典抗凝藥華法林對其安全性更高。

3.2房顫、消化道出血合并急性心肌梗死的抗栓治療 《抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議》中提出，房顫患者出現(xiàn)消化道出血需停止抗栓，在充分治療的情況下，重啟抗栓的時機應在1周，可明顯降低死亡率及再出血發(fā)生率[2，9]。入院第5天患者突發(fā)急性心肌梗死，但此時糞隱血仍為弱陽性，故暫未加用抗栓藥物。第9天患者未再出現(xiàn)黑便，糞隱血轉陰，評估患者房顫、心肌梗死并發(fā)癥及消化道再出血的風險程度，現(xiàn)階段的主要問題應在預防血栓形成，臨床藥師建議應當盡快重啟抗栓。指南推薦心肌梗死患者未進行再灌注治療可給予任何一種P2Y12受體抑制劑，發(fā)病>12 h的患者需盡快進行抗凝治療，磺達肝癸鈉有利于降低死亡和再梗死，而不增加出血風險[10]。故臨床藥師建議給予磺達肝癸鈉皮下注射抗凝，酌情再增加P2Y12受體抑制劑。

3.3房顫、急性心肌梗死合并下肢動脈血栓的抗栓治療 入院第13天，患者出現(xiàn)腹主動脈栓塞，左、右髂動脈閉塞，左、右下肢動脈閉塞；醫(yī)生采納藥師建議，重啟抗栓治療，給予磺達肝癸鈉皮下注射。研究顯示，選擇性Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉在急性心肌梗死治療中療效顯著，有效性不低于依諾肝素，出血發(fā)生率卻明顯減少[11]；患者突發(fā)心肌梗死未行再灌注治療，繼發(fā)下肢動脈栓塞，且存在近期消化道出血，選擇磺達肝癸鈉符合指南推薦，也較低分子肝素安全性更高[11-14]。

入院第19天，患者未再出現(xiàn)黑便，復查糞隱血陰性，加用西洛他唑聯(lián)合抗栓治療。在動脈血栓的形成過程中，血小板的黏附作用必不可少，因此抗栓治療必須包括抗血小板藥[15]；考慮患者使用磺達肝癸鈉抗凝治療5 d，無活動性出血發(fā)生，加用西洛他唑。西洛他唑通過選擇性抑制磷酸二酯酶活性發(fā)揮抗血小板作用，治療間歇性跛行具有增加足、腓腸肌部位的組織血流量，使下肢血壓指數(shù)上升，皮膚血流增加及皮溫升高等作用[15]；對于本例患者有既對癥又對因的治療作用。從安全性上，研究發(fā)現(xiàn)在有效抑制血小板聚集的前提下，口服阿司匹林和氯吡格雷7 d后出血時間顯著延長，而服用西洛他唑對出血時間和出血模式無顯著影響[16-17]。入院第22天復查血管彩超腹主動脈、左髂動脈不全栓塞，左下肢股淺動脈栓塞；第28天腹主動脈不全栓塞再通，左右髂動脈、下肢動脈流速減低；提示抗栓治療有效。

但西洛他唑主要適應證為下肢血管疾病，且抗血小板作用弱于P2Y12受體抑制劑，在心肌梗死的抗栓治療中無循證學依據(jù)；入院第30天，在藥師建議下，西洛他唑改為氯吡格雷、加用華法林，抗栓方案調整為華法林+氯吡格雷+磺達肝癸鈉。指南推薦房顫合并心肌梗死抗栓急性期三聯(lián)用藥(華法林、阿司匹林、P2Y12受體抑制劑)，3～6個月后改為二聯(lián)(華法林、P2Y12受體抑制劑或阿司匹林)；下肢動脈抗栓推薦使用阿司匹林或氯吡格雷；考慮患者近期消化道出血史，給予華法林加氯吡格雷的二聯(lián)方案，較為穩(wěn)妥。《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議》推薦出血風險評分≥3分的患者使用華法林抗凝治療時，INR應控制在1.6～2.5[18]，患者華法林初始劑量1.5 mg·d-1，給藥前INR 1.00；給藥后3 d，INR 1.13；給藥后5 d，INR 1.81，已達標，停用磺達肝癸鈉，出院后繼續(xù)給予華法林聯(lián)合氯吡格雷抗栓治療。

3.4長期抗栓方案 房顫合并心肌梗死患者，不論是否再灌注治療，都可短期內給予三聯(lián)治療，長期給予華法林加氯吡格雷(或阿司匹林)的二聯(lián)治療[10]，同時加用質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)、H2受體拮抗劑或抗酸藥長期治療。患者有多次消化道出血病史，故采取華法林聯(lián)合氯吡格雷的方案比阿司匹林更為安全；待雙聯(lián)抗栓滿12個月后，再評估是否改為華法林單藥抗凝。同時，參考《抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議》，使用氯吡格雷抗血小板治療的前6個月，聯(lián)用PPI；6個月后，改用H2受體拮抗劑或間斷使用PPI以減少消化道損傷[9]。

本例患者因消化道出血入院后停用抗凝藥，第5天急性心肌梗死，第9天糞隱血轉陰，第13天腹主動脈、髂動脈、下肢動脈栓塞、重啟抗凝治療，第19天加用抗血小板藥，第28天下肢動脈血栓再通，第30天抗栓方案定為華法林聯(lián)合氯吡格雷兼顧心肌梗死與房顫的治療。患者最終的治療方案(華法林1.5 mg，口服，每晚1次+氯吡格雷50 mg，口服，1天1次)是符合指南推薦的，且消化道出血停止，動脈栓塞再通、急性心肌梗死病情穩(wěn)定出院，解決了出血與抗栓的治療矛盾。但回顧整個病例，患者的抗栓治療也存在一定不足，如第5天患者發(fā)生急性心肌梗死時和第9天糞隱血轉陰時，就及時重啟抗凝治療，患者的下肢動脈血栓是否可以避免，或者累及部位少一點、栓塞程度輕一點？臨床藥師在患者的藥學監(jiān)護過程中體會到，必須根據(jù)患者情況制定個體化的抗栓方案，并根據(jù)病情的動態(tài)變化及時有效調整抗栓方案，以達到預防、控制血栓，減少出血風險；但臨床藥師給予醫(yī)生的建議并未及時被采納，反映出醫(yī)生對藥師缺乏真正的認可度、信任度；臨床藥師必須不斷充實專業(yè)知識，提高自身素質，特別是與臨床醫(yī)生溝通的水平，積極融入治療團隊，成為醫(yī)生完全信賴的伙伴，才能真正在臨床治療中發(fā)揮積極作用，實現(xiàn)藥學監(jiān)護的價值。