耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌致兒童內(nèi)源性眼內(nèi)炎藥學(xué)監(jiān)護(hù)

徐磊，王軍慧，趙泉

(山東省煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部，煙臺(tái) 264001)

內(nèi)源性眼內(nèi)炎是指細(xì)菌或真菌通過(guò)血液循環(huán)播散進(jìn)入眼內(nèi)，引起葡萄膜、視網(wǎng)膜及玻璃體等眼內(nèi)組織炎癥，占所有眼內(nèi)炎的2%～8%[1]。筆者對(duì)1例感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌患兒的眼內(nèi)炎的治療過(guò)程進(jìn)行分析，探討其抗感染藥物的選擇。臨床藥師通過(guò)參與制定該患兒抗感染治療方案，為今后兒童在必要時(shí)選用喹諾酮類藥物治療提供理論依據(jù)。

1 病例概況

患兒，女，11歲，體質(zhì)量32 kg。因發(fā)熱4 d，左眼疼、視物不見(jiàn)1 d，于2017年11月2日急診入我院眼科住院治療。患兒4 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.4 ℃，曾于當(dāng)?shù)卦\所靜脈輸液治療(具體不詳)體溫降至正常，1 d前開(kāi)始出現(xiàn)左眼疼痛、視物不見(jiàn)，伴有頭痛、惡心、嘔吐。既往腎病綜合征(激素依賴、頻復(fù)發(fā))病史6年，現(xiàn)給予潑尼松10 mg，隔日口服。2016年6月于我院確診膽囊結(jié)石并膽囊炎，給予美羅培南抗感染治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。患兒家長(zhǎng)訴15 d前患兒曾有上腹部疼痛發(fā)作，自服消炎利膽片3片，每天3次，共服用 7 d，癥狀減輕后自行停藥。患兒有頭孢噻肟過(guò)敏性休克史。入院體檢：左眼下方角膜可見(jiàn)長(zhǎng)約1 mm的片狀混濁，前房絮狀滲出物，下方可見(jiàn)約1 mm前房積膿，晶體混濁，玻璃體重度混濁。體檢肝區(qū)輕微叩痛，右上腹有壓痛。血常規(guī)：中性粒細(xì)胞百分率79.9%；C-反應(yīng)蛋白 89 mg·L-1；降鈣素原12.57 ng·mL-1。行腹部CT檢查，膽囊結(jié)石并膽囊炎。入院診斷：全眼球炎(左眼)，膽囊結(jié)石并膽囊炎，腎病綜合征。入院后4 h急行左眼玻璃體注射術(shù)，球內(nèi)注射萬(wàn)古霉素2 mg(0.2 mL)加慶大霉素1 mg(0.1 mL)，術(shù)中抽取玻璃體淡黃色絮狀液，送細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)。患兒伴有膽囊炎且感染指標(biāo)較高，加用全身抗感染治療藥物，選用美羅培南1.2 g+0.9%氯化鈉注射液200 mL，靜脈滴注，q8h，臨床藥師建議輸注時(shí)間延長(zhǎng)至2 h。潑尼松10 mg，每天頓服；環(huán)丙沙星滴眼液1滴·h-1，妥布霉素地塞米松滴眼液1滴·h-1，術(shù)后滴眼。術(shù)后患者左眼前房炎癥略好轉(zhuǎn)。術(shù)后第2天體液免疫功能示：IgG 5.60 g·L-1、IgA 0.64 g·L-1、IgM 0.28 g·L-1，提示患兒免疫功能低下。術(shù)后第4天復(fù)查眼部B超：左眼球內(nèi)和球后形態(tài)較前變化不明顯，再行左眼玻璃體注射術(shù)。患兒入院時(shí)玻璃體穿刺液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回示：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(環(huán)丙沙星耐藥，阿米卡星耐藥，美羅培南敏感(MIC=4 mg·L-1)，頭孢哌酮/舒巴坦鈉敏感、頭孢曲松敏感)。術(shù)后第8天查眼部B超：左眼玻璃體腔內(nèi)密集點(diǎn)狀低回聲，左眼炎癥好轉(zhuǎn)不明顯。臨床藥師會(huì)診后建議調(diào)整用藥，加用環(huán)丙沙星注射液靜脈滴注(0.3 g，q12h)，術(shù)后第11天復(fù)查血常規(guī)：中性粒細(xì)胞百分率55.2%；C-反應(yīng)蛋白 7.3 mg·L-1；降鈣素原0.039 ng·mL-1。術(shù)后第14天復(fù)查患者左眼穿刺液培養(yǎng)：無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。左眼視力1.3。眼科檢查：左眼結(jié)膜無(wú)充血，角膜透明，前房深度正常，房水清，瞳孔藥物性散大，對(duì)光反應(yīng)靈敏，準(zhǔn)予出院。出院帶藥環(huán)丙沙星片0.3 g，每天2次，口服6 d；環(huán)丙沙星滴眼液1滴，每天3次。

2 主要治療過(guò)程與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1美羅培南延長(zhǎng)輸注時(shí)間合理性分析 患兒臨床診斷內(nèi)源性眼內(nèi)炎合并膽囊炎，其細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌，臨床選用美羅培南抗感染治療。考慮患兒感染細(xì)菌為耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌，臨床藥師查找指南發(fā)現(xiàn)：現(xiàn)有的多重耐藥菌指南中均未提及耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌的治療方案，僅在國(guó)家衛(wèi)計(jì)委組織編寫的《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)》(2015)中提到關(guān)于碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)選用碳青霉烯與多黏菌素類抗菌藥物[2-5]。該患兒藥敏結(jié)果顯示美羅培南MIC=4 mg·L-1，目前認(rèn)為MIC≤8 mg·L-1時(shí)仍可選用美羅培南，使用時(shí)應(yīng)大劑量給藥，并延長(zhǎng)輸注時(shí)間至2～3 h[6-8]。因此患兒首選美羅培南，并采取大劑量、延長(zhǎng)輸注時(shí)間的方法抗感染治療。美羅培南說(shuō)明書中指出：用0.9%氯化鈉注射液溶解時(shí)，室溫下可放置6 h。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：美羅培南室溫下放置2 h，溶液有效濃度僅降低1.66%[9]，其含量標(biāo)示百分量、pH值及溶液澄明度均無(wú)明顯變化，溶液性質(zhì)穩(wěn)定，可以延長(zhǎng)輸注時(shí)間使用[10-11]。因此，延長(zhǎng)輸注時(shí)不會(huì)對(duì)美羅培南的有效性、安全性造成影響，臨床可以延長(zhǎng)輸注使用。

2.2選用美羅培南聯(lián)合環(huán)丙沙星治療眼內(nèi)感染合理性分析 該患兒診斷為內(nèi)源性眼內(nèi)炎，有研究指出美羅培南靜脈給藥后房水、玻璃體藥物濃度明顯高于常見(jiàn)致病菌的MIC90[12-13]。且美羅培南在膽囊中分布良好，因此首選美羅培南抗感染治療。但單用美羅培南治療患兒眼內(nèi)炎癥未能控制，該患兒眼部分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，僅對(duì)于環(huán)丙沙星及阿米卡星敏感。《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)》中提到碳青霉烯類與其他抗菌藥物聯(lián)合治療方案效果優(yōu)于單藥治療。而阿米卡星對(duì)于血眼屏障的滲透性差，故不建議選用[14-15]。因此，臨床藥師建議加用對(duì)血眼屏障通過(guò)率較高的環(huán)丙沙星，增強(qiáng)眼部抗感染作用。靜脈注射環(huán)丙沙星半小時(shí)后，房水、角膜、虹膜-睫狀體、晶狀體中的藥物濃度超過(guò)大多數(shù)細(xì)菌的MIC90[16]。因此，環(huán)丙沙星因其在眼部的滲透性強(qiáng)、抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌感染的化膿性眼內(nèi)炎有較好的治療效果[17]。有研究顯示全身應(yīng)用喹諾酮類藥物后玻璃體內(nèi)藥物濃度明顯高于局部應(yīng)用[18]。綜上所述，該患兒選用美羅培南聯(lián)合環(huán)丙沙星治療眼內(nèi)炎合理。

2.3兒童選用環(huán)丙沙星抗感染治療安全性分析 然而，由于環(huán)丙沙星在動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明一定濃度的喹諾酮類藥物會(huì)造成軟骨細(xì)胞損傷，故國(guó)內(nèi)環(huán)丙沙星說(shuō)明書對(duì)于18歲以下人群禁用。但是臨床藥師通過(guò)查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，國(guó)際上對(duì)于喹諾酮類藥物在兒童中的使用已有不同觀點(diǎn)。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)喹諾酮類藥物用于治療18歲以下復(fù)雜尿路感染和吸入性炭疽的治療。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)支持兒童在無(wú)有效替代方案時(shí)可選用喹諾酮類藥物治療多藥耐藥病原菌的感染。同時(shí)大量文獻(xiàn)報(bào)道喹諾酮類藥物在兒童引發(fā)的關(guān)節(jié)痛發(fā)生率較低(1.5%～1.8%)，一般為輕至中度，且具有自限性，多數(shù)停藥后恢復(fù)[19-22]。一項(xiàng)涉及7000多例未成年患者使用喹諾酮類藥物長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪調(diào)查，均未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷。另一系統(tǒng)性研究顯示，包括16 184例接受環(huán)丙沙星治療的患者其關(guān)節(jié)疾病發(fā)生率為1.6%，且所有病例均可通過(guò)停藥或減量等措施來(lái)改善癥狀[23]。故結(jié)合藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果、血眼屏障滲透性以及用藥安全性等諸多因素，臨床藥師建議加用環(huán)丙沙星抗感染治療。臨床藥師嚴(yán)密關(guān)注患兒用藥期間出現(xiàn)的關(guān)節(jié)癥狀，并在之后隨訪至患兒出院后7個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛等骨關(guān)節(jié)不良反應(yīng)。

3 討論

臨床藥師通過(guò)熟悉患者既往病史、癥狀、體征及相關(guān)檢查，結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果分析可能病原菌，調(diào)整制定初始抗感染治療方案。在初始治療效果不佳時(shí)，根據(jù)藥敏結(jié)果及藥動(dòng)學(xué)相關(guān)知識(shí)，并查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)，建議延長(zhǎng)美羅培南靜脈輸注時(shí)間；在初始治療效果不佳時(shí)，臨床藥師又建議靜脈加用眼中分布濃度高的環(huán)丙沙星注射液聯(lián)合美羅培南治療患兒內(nèi)源性眼內(nèi)炎。治療過(guò)程中適時(shí)監(jiān)測(cè)抗菌藥物的療效和藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并在治療結(jié)束后長(zhǎng)期隨訪患兒，觀察環(huán)丙沙星對(duì)兒童骨關(guān)節(jié)的影響，在治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮臨床藥師的作用。