吉非替尼致神經性耳聾1例

俞燕華

(浙江省寧波市鄞州區第二醫院臨床藥學室，寧波 315100)

1 病例介紹

患者，男，67歲。于2017年6月6日因無明顯誘因下出現咳嗽咯痰，聲音嘶啞，惡心嘔吐數次入院，經胸部增強CT平掃檢查，右下肺見團片狀高密度影，肺窗下范圍約26 mm×45 mm，右側胸腔見少許液性密度影，兩肺另見多發大小不等小結節影及斑片影，縱隔結構清楚，內見淋巴結影，診斷為右下肺癌，伴肺內彌漫性轉移，腫瘤標志物系列：癌胚抗原33 ng·mL-1，循環血基因檢測示EGFR突變陽性，2017年6月15日開始使用吉非替尼片(阿斯利康制藥股份有限公司，規格：0.25 g，批號：1705181)0.25 g，1天1次，口服，出院后繼續服用。2018年3月25日，患者主訴3個月前聽力有所下降就診本院。門診擬肺腫瘤收入院，請耳鼻咽喉科會診，查體：雙耳暢，鼓膜完整，電測聽力：雙耳重度感音神經性耳聾，感音神經性耳聾時間較長，本科暫無特殊處理，告知患者及其家屬若患者改善聽力意愿強烈，可嘗試佩戴助聽器。頭顱MRI：老年腦改變，輕度腦白質變性，未見顱內轉移。

2 討論

肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。肺癌發病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤發病譜和死亡譜的首位[1]。其中占所有肺癌患者80%～85%的病理類型為非小細胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)，絕大多數患者由于初診時就已處于癌癥晚期，失去手術的指征，內科治療成為該類患者首選方式[2]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)作為最先成功開發成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一，在過去10年中，顯著改善了肺癌患者的生存，改變了肺癌的標準治療模式[3]。吉非替尼是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。對表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制可阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。作為第一代表皮生長因子受體拮抗劑，吉非替尼可阻斷與癌細胞增殖和生存的信號通路，多個臨床試驗已證實了吉非替尼對表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌的療效[4]。自吉非替尼于2004年在我國上市以來，其不良反應的病例報道也日趨增多[5]。最常見的不良反應為腹瀉和皮膚反應，通常是可逆性的，嚴重不良反應包括急性肺損傷、間質性肺炎、急性腎衰竭、嚴重腹瀉、急性心肌梗死等[6]。劉奕芳等[7]報道致皮膚過敏1例，黃捷暉等[8]報道吉非替尼致間質性肺炎1例，張晉萍等[9]報道吉非替尼致紅細胞下降1例，姜軍等[10]報道吉非替尼致毛發變黑1例，檢索萬方數據和中國知網未發現關于使用吉非替尼致神經性耳聾的報道。本例患者無耳聾耳鳴史、無顱內病變。患者使用吉非替尼6個月后出現聽力減退，于3個月前就診我院，并給予甲磺酸倍他司汀片對癥治療，癥狀無明顯改善，該患者在使用吉非替尼期間同時加服枸櫞酸莫沙必利片減輕吉非替尼引起的胃腸道反應，故考慮使用吉非替尼和莫沙必利相互作用引起的藥物不良反應。根據2005年原國家食品藥品監督管理局藥品不良反應監測中心發布的ADR關聯性評價結果，本例患者無耳聾耳鳴史，在使用吉非替尼和莫沙必利2個月后出現聽力減退現象，本身的疾病無法解釋，吉非替尼口服生物利用度為55%～60%，與人體血漿蛋白結合率為96%，半衰期(t1/2)為3～7 h，主要通過CYP3A4和CYP2D6代謝，較少有CYP3A5代謝[11]。在健康志愿者中吉非替尼與利福平(一種強CYP3A4誘導劑)同時給藥，吉非替尼的平均血藥濃度時間曲線下面積(AUC)降低83%，吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%[12]。莫沙必利主要也是通過CYP3A4代謝，吉非替尼與莫沙必利之間可能存在代謝上的相互作用，使吉非替尼血藥濃度增加。在臨床腫瘤治療中使用抗腫瘤化療藥物引起的神經毒性是臨床常見的藥物劑量限制性不良反應，它幾乎存在于所有的化療藥物治療過程當中[13]。吉非替尼血藥濃度的升高從而可能增強了的神經毒性，使聽覺感受器受損，此例不良反應時間順序合理，疾病本身無法解釋，故初步認定因果評價為“可能”。吉非替尼的不良反應多數都很輕微，停藥后即可逆轉或經對癥處理后容易緩解，長期口服耐受性良好[14]。用藥前告知患者可能發生的不良反應，特別是出現呼吸困難、咳嗽、發熱等可能發生嚴重的間質性肺病時要及時就醫。化療藥物的神經毒性并不是由單一機制引起的，往往是藥物、細胞內環境和遺傳等因素共同作用的結果，出現聽力減退時應及時就醫，更換藥品[15]。本例患者3個月前就已經出現聽力減退，未引起重視，導致重度神經性耳聾，無法逆轉。使用吉非替尼時盡量避免與同是通過CYP3A4代謝的藥物聯合使用，減少可能引起的相互作用，降低不良反應發生的風險。