宮頸癌藥物治療進展

冀曉輝，李代蓉，陽 丹，安 寧，王東林

(重慶大學附屬腫瘤醫院/重慶市腫瘤研究所腫瘤內科，重慶 400030)

在世界范圍內，宮頸癌是僅次于乳腺癌的第二大女性惡性腫瘤，其中我國所處地區為高發區之一，并且近年來其發病率一直呈升高的趨勢[1]。宮頸癌的主要治療手段包括手術、放療及藥物治療，以上各種治療手段如何選擇，目前主要依據國際婦產科聯盟臨床分期系統。對于局部晚期宮頸癌5年生存率，ⅡB期為58%，ⅢA期為35%，ⅢB期為32%，ⅣA期為16%[2]。宮頸癌經綜合治療后仍有30%～40%的患者出現治療失敗，而藥物治療在宮頸癌治療領域的最初引入，即是針對初次治療失敗的復發轉移的患者。近年來，手術和放療在宮頸癌的治療中長期占據主導地位。直到1999年，隨著同步放化療在局部晚期宮頸癌治療中地位的確立，這種情況才發生了改變。隨后化療逐步以新輔助、同步、輔助及姑息等形式全面地參與到宮頸癌的綜合治療中?？寡苌?貝伐珠單抗)靶向治療已改善了復發轉移宮頸癌患者的生存質量，而其他新的分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑的應用也在積極探索中?，F就化療、靶向、免疫等藥物治療在宮頸癌綜合治療領域的現狀及最新進展進行綜述。

1 化 療

1.1姑息化療 姑息治療存在有效率低、生存獲益少等問題。Moore等[3]合并分析了美國GOG-110、169、179研究，期望建立化療療效及生存預測模型。結果發現非裔美國人、生活狀態評分>0分、病灶位于盆腔、前次使用放療增敏劑、復發時間≤1年5個獨立危險因素可以預測含順鉑方案化療的反應率。根據患者存在的危險因素的總數將患者分為3種不同危險程度，有4～5個危險因素的高?；颊哳A示對治療的反應僅為13%。

1.1.1單藥化療 截至目前，順鉑仍是研究最多且最有效的化療藥物。最早于1981年由美國婦科腫瘤學組進行的GOG-26研究數據顯示，單藥順鉑50 mg/m2，初治患者總反應率(overall response rate,ORR)為38%，既往接受過化療的患者ORR為17%[4]。后續數個來自國外的關于順鉑單藥的大樣本研究報道的ORR在20%～30%。順鉑單藥治療的總生存期(overall survival，OS)為6.5～9個月，無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)近3個月。

1.1.2聯合化療 早期的含順鉑雙藥化療方案雖然提高了近期有效率，但是并沒有明顯改善生存期。GOG-169研究是宮頸癌姑息化療的第1項Ⅲ期臨床試驗，比較了順鉑+紫杉醇與順鉑單藥方案的療效。結果表明，雙藥聯合方案可以提高有效率(分別為36%、19%)、延長PFS(分別為4．8、2．8個月，P<0.01)[5]。美國GOG-0204研究將各種含順鉑聯合化療方案的療效進行了橫向比較(順鉑+紫杉醇/長春瑞濱/吉西他濱/托泊替康)，結果顯示4種方法的OS差異無統計學意義，但紫杉醇+順鉑組在有效率、PFS、OS方面均有改善趨勢[6]。提示紫杉醇+順鉑方案優于其他方案。相對于順鉑，二代鉑類卡鉑除血液毒性外，其余各項毒性均較順鉑顯著降低。日本的一項Ⅲ期臨床研究顯示紫杉醇聯合順鉑與紫杉醇聯合卡鉑比較，兩組的OS差異無統計學意義，但紫杉醇聯合卡鉑方案的毒性反應顯著降低，患者的耐受性更好。目前紫杉醇聯合卡鉑方案被推薦為轉移性或復發性子宮頸癌另一個新的標準化療方案[7]。

1.1.3二線化療 一線化療后進展的宮頸癌患者，目前尚無標準治療方案。而且相較于最佳支持治療，二線化療獲益如何目前尚無定論。因此，如有條件，應優先鼓勵患者參加臨床試驗?；谀壳把C醫學證據，如一線應用含鉑方案化療，進展后化療藥物推薦選擇單藥化療或最佳支持治療。其中鉑類間歇期長的病例，可重復使用鉑類，其他可選擇紫杉類、吉西他濱、伊立替康、托泊替康、培美曲塞等。以上單藥化療報道的ORR在10%～20%，持續時間1.5～5個月[8]。

1.2新輔助化療(neo-adjuvant chemotherapy，NACT) NACT的概念于1982年提出，其應用的理論基礎主要為：①縮小腫瘤體積，提高后續放療的敏感性；②放療區域內病灶血供減少，影響化療藥物瘤區濃度，降低療效；而NACT于放療前應用，可避免受到放療影響；③消滅微轉移，減少不良預后因素，降低復發及轉移風險，提高患者的生存率。同時NACT可能存在不良影響，例如NACT的進行，將導致根治性治療手段(放療/手術)的推遲可能影響總體預后[9]。

1.2.1NACT后放療 2015年有學者薈萃分析了8項20世紀90年代報道臨床研究，這些研究均對比了含鉑方案NACT后序貫放療和單純放療的療效，結果顯示相比單純放療，NACT聯合放療并沒有延長患者的OS及PFS[9]。盡管該分析沒有得出陽性結果，目前仍不能否定NACT，考慮原因有二：①該薈萃分析所納入的研究均開展于20世紀90年代，化療方案均未包含紫杉類，所以化療藥物活性相對較低；②宮頸癌患者生存時間相對較長，且NACT后有其他根治性治療手段，因此最終分析其對生存影響混雜因素極多。截至目前，關于NACT的臨床研究，仍存在較多組間異質性，例如原發腫瘤大小、宮旁侵犯情況、淋巴結有無轉移等[9-10]。隨后，一項包含21個臨床研究的薈萃分析評估了NACT藥物劑量強度及密度對預后的影響，結果顯示NACT周期≤14 d或者順鉑劑量強度≥25 mg/(m2·周)有改善生存趨勢[11]。盡管仍不能完全排除有混雜因素的影響，但含鉑NACT方案的劑量強度及密度對一部分患者生存是否獲益是有明顯影響的[12]。

綜上，NACT后序貫放療較單純放療目前是否可改善生存尚不明確。而含鉑NACT方案的劑量強度及密度對患者生存有重要影響，其中順鉑≥25 mg/(m2·周)、周期≤14 d有改善生存傾向。

1.2.2NACT后手術 最初在20世紀90年代后期，有關于NACT后手術的Ⅱ期臨床結果肯定了NACT的作用。后續又有多個臨床隨機對照試驗及薈萃分析進一步評估了NACT聯合手術治療的療效，結果顯示NACT并未帶來顯著的生存獲益[13-14]。

日本的一項Ⅲ期臨床研究再次對比了單純手術與NACT后手術的區別，其中術后具有高位病理因素患者均接受術后放療，結果顯示，兩組的5年生存率差異無統計學意義，但新輔助治療組接受術后放療的比例為58%(39/67)，單純手術組接受術后放療的比例為80%(53/67)，差異有統計學意義[15]。該研究顯示NACT聯合手術較單純手術顯著降低了術后輔助放療的比例。另外2003年發表的一篇薈萃分析結果顯示與單純放療比較，NACT+根治性手術能夠顯著降低患者的死亡風險[11]。Kim等[13]的一項薈萃分析顯示，對于ⅠB1～ⅡA期的患者，術前給予NACT未能改善生存質量，但可通過減少術后病理危險因素而顯著降低術后需接受放療的比例。該薈萃分析的結果與上述兩項研究的結果相似。另外也有一項系統評價結果卻與上述研究不同，該研究顯示NACT后手術治療組的OS及PFS較單純手術均顯著改善[14]。

綜上研究，早期宮頸癌，術前給予NACT可通過減少術后病理危險因素而降低術后需接受放療的比例。但是，術前NACT對于OS的影響目前仍有爭議，尚需進一步探討。

1.2.3劑量密集型NACT后同步放化療 同步放化療為目前局部晚期宮頸癌的標準治療。而NACT更多針對術前進行性的化療。標準的同步放化療前給予NACT為宮頸癌治療領域的最新探索。

所謂的劑量密集型NACT，即為每周重復給予一定量的化療藥物。目前有兩項Ⅱ期臨床研究評估了同步放化療前每周給予紫杉醇+卡鉑方案NACT在宮頸癌治療中的作用，結果顯示NACT后的反應率為67.5%～70%，其中絕大部為部分緩解，在同步放化療后有85%～100%的可評價患者達到完全緩解；在毒性反應方面，約有20%的患者出現了3～4度血液學毒性[16-17]?？梢妱┝棵芗蚇ACT后同步放化療較單純同步放化療提高了完全緩解率。目前正在進行的一項多中心臨床研究正在進一步評估該治療方案的有效率及毒性[18]。

1.3同步放化療 從1999年開始陸續公布了幾個關于放療同步化療對比單純放療的臨床研究結果，這幾個研究結果一致顯示同步放化療優于單純放療。這些研究的陽性結果從根本上改變了宮頸癌的治療。隨后進行的幾項薈萃分析進一步確認了同步放化療的作用：同步放化療將局部晚期宮頸癌的5年的總生存率提高了6%，同時分期越早，同步放化療獲益越明顯(Ⅰ～Ⅱ期為7%～10%，Ⅲ期為3%)[19-22]。

同步化療用單藥還是雙藥目前仍無共識。2014年發表的一篇薈萃分析評價了同步順鉑單藥與同步含鉑雙藥方案的差異。結果顯示，同步含鉑雙藥組的OS、PFS及局部復發率較同步順鉑單藥組均改善[21]。該研究提示，對于身體狀況較好的患者，應優先考慮使用雙藥方案。Datta等[22]發表了一篇包含14項RCT的宮頸癌同步放化療與單純放療對比的薈萃分析結果進一步肯定了同步放化療對比單純放療的優勢。

對于ⅠB2、ⅡA、ⅡB期宮頸癌患者，是進行NACT+手術還是同步放化療目前仍有很大的爭議。2018公布的一項研究首次回答了這個問題。該研究包含635例ⅠB2、ⅡA、ⅡB期宮頸癌患者，隨機分為同步放化療組及NACT后手術治療組，結果顯示兩組的5年無疾病生存期分別為76.7%、69.4%(P=0.008)[23]。此研究首次回答了長期尚未有明確答案的臨床問題：與NACT+手術相比，同步放化療可以使ⅠB2、ⅡA、ⅡB期宮頸癌患者取得更好的生存。另外，截至目前同步放化療用于ⅢB期宮頸鱗狀細胞癌的證據仍不確鑿。2018年公布了另一項關于ⅢB期宮頸鱗狀細胞癌患者同步放化療與單獨放療對比的隨機臨床試驗，結果顯示同步放化療組的5年DFS、OS均明顯高于單純放療組[24]。本研究提供了在ⅢB期這一人群中進行同步放化療的一級證據。

綜上，同步放化療為目前局部晚期宮頸癌的標準治療，證據充分。而且分期越早同步放化療獲益越大。同步含鉑雙藥化療較單藥可以提高療效。同步放化療相對NACT+手術可以改善ⅠB2、ⅡA、ⅡB期局部晚期宮頸癌的預后。同步放化療相對于單純放療可以改善ⅢB期宮頸癌患者的生存質量。

1.4輔助化療 目前關于宮頸癌輔助化療是否可改善患者預后的隨機對照臨床研究較少。Rosa等[25]的一項系統評價認為：同步放化療后進行含鉑方案輔助化療，可能改善有局部復發危險因素的早期宮頸癌患者的生存期。2007年另外一項薈萃分析試圖評估根治術后或同步放化療后輔助化療的作用，但是由于這些研究的異質性及樣本量過少，未能對輔助化療的臨床意義進行準確的評估[26]。

綜上，關于宮頸癌輔助化療的臨床意義尚缺乏循證醫學證據支持，特別是針對局部晚期宮頸癌。后續尚需臨床研究評估輔助化療的有效性、安全性及對患者生活質量的影響。

2 靶向治療

前文曾提到宮頸癌經綜合治療后仍有30%～40%的患者出現治療失敗，分子靶向治療為這一部分患者提供了一個新的治療方法。

回顧近幾年相關研究，在宮頸癌組織中通過不同方法發現了數種基因突變，而這些突變基因中有可能包含驅動腫瘤發生發展的驅動基因，進而有可能成為抗腫瘤治療的有效靶點。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路在宮頸癌的發生中具有重要作用，磷脂酰肌醇-3-激酶的過表達導致該通路活性增高，其與患者生存期縮短相關；在宮頸腺癌中，KRAS基因突變率為17.5%(7/40)，而在宮頸鱗狀細胞癌中未查見突變[27]。另一項研究對115例宮頸癌患者進行基因檢測，鱗狀細胞癌突變基因狀況為：MAPK1(8%)、HLA-B(9%)、EP300(16%)、FBXW7(15%)、TP53(5%)、ERBB2(6%)；腺癌突變基因狀況為：ELF3(13%)、CBFB(8%)[28]。這些分子通路多于細胞的增殖分化、新生血管、細胞外基質黏附侵襲、細胞凋亡、細胞周期調節、DNA修復等有關，故可能成為靶向治療的有效靶點。

2.1抗血管生成治療 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在很多腫瘤中高表達，包括宮頸癌，而貝伐珠單抗是一種VEGF的單克隆抗體。研究顯示，貝伐珠單抗除抑制新生血管的生成，減少腫瘤的血供從而抑制腫瘤生長的作用外，還能夠改善腫瘤血管的紊亂無序狀態，使化療藥物更容易進入腫瘤內，可增加腫瘤對化療的敏感性[29-30]。目前有2項重要的關于貝伐單抗聯合化療應用于復發轉移宮頸癌的Ⅱ期臨床研究。其中GOG-0227C研究顯示貝伐單抗聯合化療PFS達6個月的比例為23.9%，中位PFS及中位OS分別為3.4個月及7.29個月[31]。另外一項研究結果顯示PFS達6個月的比例為59%，中位OS為13．2個月，中位PFS為7.1個月[32]。以上兩項Ⅱ期臨床研究都顯示貝伐單抗可以改善復發轉移宮頸癌患者的預后。Tewari等[33]于2014發表GOG-240Ⅲ期臨床研究顯示貝伐單抗聯合化療對比單純化療顯著改善了OS。這項研究的最終結果于2017年公布，結果顯示化療聯合貝伐單抗組與單純化療組相比，中位OS分別為16.8、13.3個月(P<0.007)[34]?？梢娮罱K結果進一步確認了前期公布的研究結果。

因此，貝伐單抗是復發轉移宮頸癌治療的一個合理選擇，其聯合化療可改善患者生存期。目前關于貝伐單抗的最佳用藥劑量及聯合誘導化療后貝伐單抗維持治療的意義尚需更多臨床研究回答。

2.2表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族抑制劑 EGFR家族與細胞的增殖、分化有關,并且調控腫瘤發生、生長和侵襲。在宮頸癌細胞中，人乳頭瘤病毒16型E6和E7蛋白能刺激宮頸癌上皮細胞EGFR的表達，在宮頸鱗狀細胞癌中40%～80%表達EGFR，EGFR高表達的宮頸癌具有較高的腫瘤分級和不良預后，且與放化療抗拒相關[35-36]。

研究顯示EGFR單克隆抗體西妥西單抗單獨或聯合化療治療復發或殘留宮頸癌均未獲得明顯的生存獲益，且不良反應較大[37]。吉非替尼、厄洛替尼為小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其目前主要應用于非小細胞肺癌，并取得很好的療效。研究顯示，埃羅替尼在進展期的宮頸癌中單獨使用未顯示出療效[38]。另外一項研究顯示,拉帕替尼應用于宮頸癌的客觀反應率僅為5%(4/78)[39]。另一項臨床研究對比了拉帕替尼和帕唑帕尼的療效，結果顯示帕唑帕尼有延長PFS的趨勢，其優于拉帕替尼，但是這項研究患者的生存獲益不顯著[40]。

綜上，目前數個關于EGFR單抗及其酪氨酸激酶抑制劑應用于宮頸癌的治療中，其并未顯現出明顯的臨床療效。

2.3免疫檢查點抑制劑 T淋巴細胞是介導腫瘤免疫應答的重要效應細胞，T細胞活化需要T細胞受體介導的抗原特異性信號和共刺激分子介導的共刺激信號。細胞程序性死亡配體1是近年來新發現的負性協同刺激分子，通過與細胞程序性死亡1結合，抑制T細胞的活化和增殖來負調控腫瘤免疫應答，并在腫瘤細胞免疫逃逸機制中發揮重要作用[41]。程序性死亡配體1及程序性死亡1又稱作免疫檢查點。報道顯示，宮頸上皮內瘤樣病變細胞的程序性死亡配體1表達率達到95%(20/21)，而宮頸鱗狀細胞癌的程序性死亡配體1的表達率為80%(56/70)[42]。轉移淋巴結內存在高水平程序性死亡配體1表達陽性的抗原呈遞細胞及調節性T細胞[43]。以上數據說明免疫檢查點抑制劑在宮頸癌的治療領域有較大的潛能。

宮頸癌免疫檢查點抑制劑治療目前數據尚有限，報道大多為個案。截至目前報道的最大的一個臨床研究為Ⅰb期KEYNOTE-028研究，研究中24例進展期宮頸鱗狀細胞癌患者接受派姆單抗治療。24例患者腫瘤組織的癌細胞或基質細胞的程序性死亡配體1表達均≥1%。結果顯示，派姆單抗10 mg/kg劑量強度具有良好的耐受性，24例患者的ORR為12.5%，ORR的中位持續時間為19.3周，PFS達6個月比例為66.7%[44]。該研究結果證實了免疫檢查點抑制劑在宮頸癌治療中具有很好的療效。目前更多的免疫檢查點抑制劑在宮頸癌治療中應用的臨床研究目前正在進行中。

3 結 語

藥物治療目前是宮頸癌治療的重要組成部分。同步放化療是局部晚期宮頸癌的標準治療。NACT、輔助化療對患者OS的影響有待更多高質量的RCT研究去進一步明確。靶向治療為宮頸癌的治療提供了新的方向，其中貝伐珠單抗聯合化療可以改善復發轉移宮頸癌患者的生存期。初步研究已經證明了免疫檢查點抑制劑在宮頸癌治療中的應用前景，后續仍需更多的研究進一步探索。另外新的分子靶向藥物在宮頸癌領域應用研究目前也在陸續在開展，這些研究將為宮頸癌的藥物治療提供新的思路和依據。