內鏡治療膽總管結石的研究進展

徐 成，吐爾干艾力·阿吉

(1.新疆醫科大學研究生學院，烏魯木齊830054；2.新疆醫科大學第一附屬醫院消化血管外科中心肝膽包蟲外科，烏魯木齊 830054)

膽總管結石(common bile duct stones，CBDS)是膽管系統常見疾病，多見于中老年患者。我國CBDS患病率為8%～10%，西方國家CBDS患病率為5%～22%，且相關統計顯示患病率仍在持續增長[1]。目前，全球CBDS患者人數已達1億多，每年美國有超過70萬人接受膽囊切除術，10%～15%合并CBDS，日本CBDS總患病率約為10%，歐洲行膽囊切除術患者中約6%發現無癥狀CBDS[2]。大多數患者有典型的上腹部突發疼痛，可伴有畏寒、發熱的臨床癥狀；若膽管梗阻引起膽汁排出不暢，可出現皮膚鞏膜黃染，進而導致急性梗阻性化膿性膽管炎、急性胰腺炎等；若治療不及時，嚴重者可導致感染性休克甚至死亡。隨著新技術、新設備的不斷更新，內鏡治療CBDS具有創傷小、手術時間短、可保留膽管完整性、術后并發癥少、恢復快等優點，故內鏡治療CBDS越來越受到醫師和患者的青睞，已成為目前治療CBDS的主流術式，主要有內鏡下乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy，EST)、內鏡下乳頭括約肌球囊擴張術(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)、機械碎石術(mechanical lithotripsy，ML)等。現對CBDS的內鏡診療進展予以綜述。

1 EST

EST是指利用電刀切斷深部十二指腸乳頭括約肌。采用EST治療CBDS已成為目前內鏡治療的標準術式。相較于傳統膽總管探查取石，EST具有創傷小、恢復快、平均住院時間短等優點。目前術式主要有針狀刀乳頭括約肌預切開和常規插管后乳頭括約肌切開。Kawai等[3]首次對EST進行研究。據報道，EST適用于直徑<1.5 cm的CBDS，90%以上的患者可取石成功[4]。EST取石失敗的原因主要有：①器械自身的原因以及操作者對插管的熟練程度。②壺腹部生理解剖結構變異，如膽胰管共同通道過短或膽胰管共同開口，但中間有隔膜，乳頭開口狹小。③膽胰管匯合部的病變，如括約肌炎性狹窄及壺腹或乳頭部腫瘤、結石嵌頓等。近年來，越來越多的新設備、新技術運用于臨床實踐，其中以高頻發射器和導絲引導的括約肌切開刀為代表。日本胃腸內鏡學會指南推薦使用具有自動控制功能的高頻發射器，同時建議括約肌切割方向朝向11點至12點位置，切除范圍不應超過乳頭肌突起的上緣，以避免出血和穿孔[5]。難以進行膽總管插管時，建議使用針狀刀進行預切割，以提高取石成功率。但預切開技術需要嫻熟的操作技巧，需由經驗豐富的醫師進行，當與胰腺支架置入技術相結合時，可明顯降低術后急性胰腺炎的發生率[6]。EST術后相關的早期不良事件(出血、穿孔、胰腺炎和膽管炎)發生率為3%～11.8%，EST術后結石復發的發生率為4.1%～17%[7]。目前認為，EST術后結石復發的危險因素主要包括膽總管內水腫、膽管擴張、膽囊結石、壺腹周圍憩室以及ML的頻繁運用。此外，由于EST術后膽管長期受慢性炎癥刺激、消化液化學刺激以及腸道細菌反流的影響，有學者認為EST術后可誘發膽管癌，但目前仍存在爭議，需要進一步研究確定[5]。凝血病、服用口服抗血栓藥物和急性胰腺炎為EST的禁忌證(不包括急性膽源性胰腺炎)。

2 EPBD

EPBD作為EST的替代方案,由Staritz等[8]首次提出，通常使用6～10 mm的柱狀球囊擴張乳頭括約肌，其較EST的優勢為：①EPBD對乳頭括約肌的創傷較小，基本不損傷括約肌的正常解剖結構。②EPBD可保留膽管括約肌功能，減少晚期并發癥(如膽管結石的復發)發生[9-10]。③EPBD術中出血少，對凝血功能障礙的患者更安全。④EPBD適用于解剖結構異常的患者，如壺腹周圍憩室和BillrothⅡ胃空腸造口術。但有研究表明，EPBD術后胰腺炎發生率較EST術后高，可能與球囊擴張導致遠端胰管痙攣、壓迫和水腫所致胰液流動受限有關[11]。由于球囊擴張程度不能達到與EST相同的程度，EPBD難以去除較大(直徑>10 mm)的結石[12]。因此，EPBD的應用發展緩慢，甚至有學者不建議單獨使用EPBD技術治療CBDS。2011年，美國胃腸內鏡學會發布指南建議，不應在常規操作中行EPBD。此外，對于難治性CBDS(直徑>10 mm、數目>3枚)，需要頻繁加用ML或體外沖擊波碎石術(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)，限制了EPBD技術在臨床上的推廣應用[13]。

3 內鏡下乳頭括約肌大球囊擴張術

內鏡下乳頭括約肌大球囊擴張術(endoscopic papillary large-balloon dilation，EPLBD)作為EPBD的延伸技術，由 Ersoz等[14]首先報道，EPLBD運用大直徑球囊(直徑≥12 mm)擴張乳頭括約肌，球囊的最大直徑不應超過遠端膽總管直徑。基于常規EPBD術后高胰腺炎患病率的現實，EPLBD術后不良事件的發生率起初便備受關注，但隨著臨床研究的進行，EPLBD的優勢逐漸顯現。許多難治性結石患者僅使用EPLBD即可完全去除結石，需要加用ML的僅為11%[15-16]。有文獻報道，EPLBD適用于結石直徑≥10 mm、12 mm或15 mm的CBDS[17-19]。另有文獻報道，EPLBD可去除多個(≥3個)結石和EST術后復發性結石[14,20]。EPLBD的優勢為：①EPLBD幾乎不需要額外加用ML等技術，操作時間和透視時間大大縮短[19]；②適用于因外科手術導致解剖結構改變的患者[21]。限于技術特點的原因,EPLBD禁用于：①遠端膽管狹窄患者，無膽總管擴張患者，急性胰腺炎患者；②伴有凝血障礙性疾病的患者和服用抗血栓藥物的患者。但需要注意，EPLBD術后CBDS的復發率為4.4%～14.5%，術后并發癥(如膽囊炎、膽管炎)發生率為0%～10%，但很少有報道提及復發性CBDS與膽囊結石的關系[22]。因此，非結石性膽囊炎和膽管炎的發病率及其與EPLBD的關系尚不清楚。EPLBD與膽管癌發病之間的關系也尚不清楚，有待進一步深入的臨床觀察研究。

4 內鏡下乳頭括約肌小切開+大球囊擴張聯合術

觀察到EST和EPBD術后不良事件的發生率，為了克服EST和EPBD的缺點，Ersoz等[14]首次創意性提出內鏡下乳頭括約肌小切開+大球囊擴張聯合術(small endoscopic sphincterotomy +endoscopic papillary large-balloon dilation，sEST+EPLBD)，該技術可成功為行EPBD失敗的CBDS患者取石。Kochhar等[23]相繼進行相關研究，在乳頭括約肌小切開的基礎上使用大球囊適當擴張乳頭括約肌，在提高取石成功率的基礎上降低了術后出血、胰腺炎、穿孔的發生率。sEST+EPLBD結合了EST和EPLBD的優點，主要有：①適用于去除多個(≥3個)或更大(≥12 mm)的CBDS，取石成功率提高[24]。②可提供較為適宜的括約肌開口，故可降低術中加用ML的頻率，并降低殘余結石復發的風險，同時可縮短手術時間[25]。③降低了術后胰腺炎等并發癥的發生率[26]。④減少手術出血量，可用于凝血功能障礙的患者。但迄今為止，很少有研究關注sEST+EPLBD術后中長期并發癥(如CBDS復發)的發生率。僅一個希臘研究小組對sEST+EPLBD術后中長期并發癥進行前瞻性評估發現，CBD復發的總體發生率僅為7.5%[27]。隨著內鏡技術的不斷進步，有必要進行大規模的前瞻性隨機對照研究，以評估這種術式中長期并發癥的發生率。

5 ML

ML是一種體內碎石技術，由Reimann等[28]于1985年首次報道。ML主要適用于：①直徑>2 cm的CBDS；②結石大小和膽管出口通道直徑存在顯著差異(如遠端狹窄的膽總管后胰腺部分或相對較小的乳頭狀切開術)；③與EPBD聯合應用。ML需要大且牢固的網籃，內鏡下將金屬碎石網籃插入膽總管中，并在X線指導下抓取結石，然后將網籃拉回到碎石器的外部通道處，使用搖動機構進行碎石。ML的優勢在于：①操作器械可以重復使用；②費用經濟；③操作簡單。目前，ML是治療CBDS的一線碎石技術。Chang等[29]報道，ML取石成功率約為90%，但對于直徑≥3 cm的CBDS無法成功取出，需要其他治療技術的輔助。還有研究表明，ML是結石復發的獨立危險因素[30]。

6 ESWL

ESWL是治療難治性CBDS的一種有效方法。最早由Sauerbruch等[31]報道。ESWL指使用電液壓或電磁將CBDS碎裂，然后進行鼻膽管引流，以達到透視識別和靶向治療CBDS的目的。根據所使用的裝置和患者耐受性的不同，每次遞送的沖擊波能量設置也不同。殘余的小結石可通過內鏡進行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangio pancreatography,ERCP)清除，結石清除率60%～90%[32-33]。20世紀90年代ESWL更受歡迎，優勢在于無論結石大小、位置以及是否存在膽管狹窄等情況，都有一定的取石成功率，且對技術要求不高。但由于術后高并發癥發生率等原因，近年已逐漸淘汰。但對于使用常規內鏡技術取石不成功者和患者不適合行其他術式時，應考慮ESWL。ESWL主要有疼痛、膽管局部血腫形成、誘發膽管炎、腸梗阻和短暫性心律失常等并發癥，且未接受抗生素預防治療的患者膽管炎發生率明顯升高。

7 經口膽管鏡系統引導的液電碎石或激光碎石

經口膽管鏡(single-operator peroral cholangioscopy，SOC)系統借助液電碎石或激光碎石技術可直視下取石，彌補了ERCP較難取出大結石的空白。對于膽總管內嵌頓結石、巨大結石和膽管狹窄部位上方結石的治療效果更為顯著。Chen等[34]對SOC系統治療膽管結石的臨床研究發現其取石成功率高達89%。也有學者報道，其成功率高達77%～100%[35]。但該設備使用光學探針鏡頭，具有較明顯的顯像質量不清晰和腸道分泌物或血液對顯像功能影響大的缺陷。但新上市的數字SOC(SOC-DS)對以上缺陷已有顯著改進。現已出現直接經口膽管鏡(direct peroral cholangioscopy，DPOCS)的相關報道。DPOCS將超薄內鏡直接進入膽管與液電碎石或激光碎石技術結合，比以前經皮經肝穿刺膽管鏡更方便。DPOCS作為一種新型內鏡治療方法，適用于清除難以取出的膽管結石，Moon等[36]的研究發現，DPOCS碎石術治療直徑13～40 mm的CBDS的總體成功率為83%～89%。但是，DPOCS也有其缺點，其中最明顯的是膽總管插管較為困難。

8 超聲內鏡引導的ERCP

超聲內鏡(endoscopic ultrasound，EUS)引導的ERCP取得較好的療效。主要有：①超聲內鏡引導的雜交技術(endoscopic ultrasound rendezvous technique，EUS-RV)。該技術在超聲內鏡引導下使用抽吸細針(fine needle aspiration，FNA)穿刺進入肝內膽管或膽總管并注入造影劑，然后行膽管造影，將導絲插入膽管，移除EUS，插入十二指腸鏡，隨后在常規ERCP下去除膽管結石。②EUS引導下的順行治療。與EUS-RV一樣，使用FNA穿刺膽管，注入造影劑并插入導絲，導絲經過Vater壺腹，以順行方式行EPBD或EPLBD，最后使用氣囊導管將石塊推出腸道。Huang等[37]關于EUS-RV治療CBDS的Meta分析中表明，EUS-RV和EUS引導下的順行治療具有同樣的成功率和結石清除率，但EUS-RV在術后結石復發率、住院時間和住院費用方面更有優勢。③EUS引導下膽管引流。此術式適應證非常有限，僅適用于導絲不能通過Vater壺腹進入腸道的患者和有PTCD禁忌證的患者(如大量腹水患者)[38]。FNA針頭穿刺肝內膽管并注入造影劑行膽管造影后，使用擴張設備擴張膽管和腸壁，之后從肝內膽管向腸道放置膽管金屬支架。在創建瘺管后，通過金屬支架將類似網籃導管的裝置插入到膽管中去除結石。EUS引導下膽管引流的長期療效尚不清楚，因此該技術僅適用于晚期進行性惡性疾病或高齡患者。目前缺乏對于EUS引導的3種治療技術長期隨訪結果和臨床觀察研究，故有必要行大規模相關前瞻性隨機對照研究。

9 內鏡膽管支架置入術

應用各種技術徹底清除結石是治療CBDS的金標準。對于出血高風險患者(如服用抗凝藥物、年齡過大或有嚴重并發癥者)則需要選擇其他治療方案，內鏡膽管支架置入術(endoscopic biliary stenting，EBS)就是其中的一種[39]。EBS需在ERCP明確診斷后，根據膽管擴張及結石大小等情況行十二指腸乳頭括約肌切開后，經導絲引導放置膽管塑料支架通暢引流。有報道稱，EBS是治療CBDS的一種有效方法[40]。此外，EBS還具備以下優點：①膽管內引流，符合膽管正常解剖結構和生理過程，可提高生活質量；②引流充分，預防術后急性胰腺炎的發生。但EBS仍存在以下問題：①不能觀察膽汁的顏色和引流量，對懷疑合并肝功能損害和需要進一步檢驗膽汁變化的患者不適宜選用；②對于遲發性出血者，不能及時觀察；③行十二指腸乳頭大切開、膽總管較寬的患者支架易脫落；④支架不能自行脫落，仍需內鏡下拔除等不足。ERCP下采用各種技術去除結石是CBDS的一線治療策略，僅在有限的情況下選擇EBS治療。

10 小 結

隨著內鏡技術的不斷發展與進步，CBDS的治愈率不斷提高，但仍有10%～15%的患者在術后10年內復發。目前認為，膽汁淤積、膽管動力異常和膽管感染是CBDS復發的主要原因，消除炎癥和促進膽汁排泄是降低CBDS復發風險的主要途徑。有研究表明，藥物治療是預防復發性CBDS的有效方法[41]。但目前仍無明確的循證醫學研究支持。現階段內鏡治療CBDS的手術方式復雜多樣，且各有利弊，應根據不同患者的具體病情進行個體化治療，選擇最合適的手術方式以達到最佳的臨床療效和最大限度地利用醫療資源。綜上所述，內鏡技術為CBDS患者的微創診療提供了新方法，已成為目前治療CBDS的基石。