基于短時程突觸可塑性形成的工作記憶神經(jīng)元網(wǎng)絡模型

徐 超, 周家程， 何國龍, 張雪娟

(浙江師范大學 數(shù)學與計算機科學學院,浙江 金華 321004)

0 引 言

研究發(fā)現(xiàn),人類大腦中存在數(shù)千億個神經(jīng)元[1],并且人類可以通過學習、記憶,不斷獲得新的能力和知識.那么,人類是怎樣實現(xiàn)學習和記憶功能的呢?為此Hebb[2]提出了著名的Hebbian突觸假說,認為一系列的刺激作用在突觸前會使突觸連接效率發(fā)生改變,從而使突觸后電位的幅度增加或減少,這種現(xiàn)象稱為神經(jīng)元的突觸可塑性,一般認為突觸可塑性是學習與記憶的基礎.

突觸可塑性(synapse plasticity)可以分為短時程突觸可塑性(short-term synaptic plasticity)和長時程突觸可塑性(long-term synaptic plasticity).一般認為短時程突觸可塑性會顯著地改變突觸的模式選擇性和它們之間的信息傳遞[3],并且還和注意、學習、記憶等高級神經(jīng)元活動有關[4].

為理解短時程突觸可塑性和學習記憶的關系,1974年Baddeley等[5]提出了工作記憶(working memory)這一概念.工作記憶主要用于儲存信息,從而用于完成學習、運算、推理和語言理解等許多復雜的認知活動.宏觀上講,工作記憶就是一個刺激作用在動物身上,記憶會保持一段時間直到完成相應的動作.從微觀上講,可以用神經(jīng)元層面的原理來解釋.我們可能想要了解的是外界的刺激是如何儲存在工作記憶中的?怎樣才能再次激活工作記憶? 因此,1996 年Desimone等[6]提出了工作記憶的儲存方式主要為樣本-選擇的模式(sample-selective),即一種特定的工作記憶只能被一部分相應的選擇神經(jīng)元群體(selective neural population)儲存,而這些選擇性群體是由長時程突觸修正(long-term synaptic modification)形成的[2].可是,對于在如何維持工作記憶的問題上,一些電化學家認為工作記憶要靠動作電位的發(fā)放來維持.但是,只靠動作電位來維持工作記憶所需的能量會比較多,現(xiàn)在看來不是很合理[7].所以結合上述模型,2008年Mongillo[8]提出了工作記憶主要是通過興奮性突觸傳遞(excitatory synaptic transmission)的形式儲存在前額葉(PFC)中.

事實上,文獻[8]提出的有關工作記憶神經(jīng)元網(wǎng)絡模型主要考慮建立在整合發(fā)放(IF)模型的基礎上,考慮了相應神經(jīng)元網(wǎng)絡中突觸之間連接對網(wǎng)絡產(chǎn)生的影響和其他腦區(qū)神經(jīng)元對網(wǎng)絡的影響,未考慮通道噪聲對工作記憶形成的影響.因此,本文通過文獻[9]提出的離子通道隨機開放原理,把工作記憶的模型建立在隨機的Hodgkin-Huxely神經(jīng)元模型之上,并通過突觸后受體接受到的電流刻畫突觸連接[10],給出了一個基于短時程突觸可塑性的工作記憶神經(jīng)元網(wǎng)絡模型.最后,考慮了在不同膜面積下的離子通道對工作記憶的影響.

在一般情況下,大多數(shù)的關于工作記憶的概念都是一些理論的知識,像文獻[11-12]只是簡單地闡述了什么是工作記憶,工作記憶和哪個腦區(qū)有關.但是,不能精確地解釋工作記憶是怎么產(chǎn)生的,工作記憶是以怎樣的形式保存下來的.本文提出的模型結合了數(shù)學建模的思想和生物學原理,可以解釋工作記憶產(chǎn)生的原理,以及它的保存形式.模型還可以簡單解釋一些簡單記憶的例子,比如記憶單詞.如果模型能描述得更精確且神經(jīng)元個數(shù)足夠多,那么它甚至可以解釋更加復雜的工作記憶系統(tǒng),可能對于解釋一些關于記憶疾病也有幫助[13-14],當然相關理論還有很長的路要走.

1 模 型

本文主要考慮由N個神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡,其中包含NE個興奮性HH神經(jīng)元和NI個抑制性HH神經(jīng)元.同時考慮有p=3個cue需要被記憶,具體記為p1,p2,p3.這里的cue可以理解為特定刺激,每個cue都對應一種選擇性群體(seletive population),每種選擇性群體包含fNE個神經(jīng)元,其中f是記憶編碼水平,這里假定一個神經(jīng)元只對應至多一個選擇性群體.神經(jīng)元之間的連接方式如下:每個神經(jīng)元接受來自其他c(NE+NI)個神經(jīng)元突觸前的信號,這里c表示相關水平.單個神經(jīng)元接收到的信號具體可以分成3個部分:cfpNE種信號來自選擇性群體;c(1-fp)NE種信號來自非選擇性群體(non-seletive population),這里的非選擇性群體雖然也是興奮性神經(jīng)元,但是對這p個cue的記憶是不需要的,所以對于NE個興奮性HH神經(jīng)元可以分成兩類,一類是對p個cue能產(chǎn)生反應的選擇性神經(jīng)元(seletive neurons),另一類是對于這些cue不會產(chǎn)生相應反應的非選擇性神經(jīng)元(non-seletive neurons);最后還有cNI種信號來自抑制性群體(inhibitory population).本文主要考慮3個cue需要被記憶的情況,神經(jīng)元分成5個群體.由3個選擇性群體、1個非選擇性群體和1個抑制性群體所組成的模型如圖1所示.

sel 1,sel 2,sel 3分別表示3種選擇性群體;non-sel表示非選擇性群體;inhib表示抑制性群體;三角形表示興奮性神經(jīng)元;圓形表示抑制性神經(jīng)元圖1 5個群體的連接模型

根據(jù)Kirchhoff電流守恒律得到每個神經(jīng)元的膜電位的演化方程,即

(1)

設工作記憶是建立在隨機HH神經(jīng)元模型基礎之上.其中Na+通道有8種狀態(tài),記為Sl(l=1,2,…,8),相互之間存在20種不同的反應,記為Rk(k=1,2,…,20);K+通道有5種狀態(tài),記為Sl(l=9,10,…,13),相互之間存在8種不同的反應Rk(k=21,22,…,28).

(2)

(3)

式(2)和式(3)中:mihj表示Na+通道處于有i個m門(i=0,1,2,3)和j個h門(j=0,1)打開的狀態(tài);nk表示K+通道處于有k(k=0,1,2,3,4)個n門打開的狀態(tài);αl,βl(l=n,m,h)表示不同狀態(tài)之間的反應速率[15].

(4)

表1 隨機HH神經(jīng)元參數(shù)

(5)

式(5)中:Q為外部輸入的電荷量,設特定刺激輸入的電荷量為q1,非特定刺激輸入的電荷量為q2;{N(t)}t≥0是強度為λ的Poisson過程,特定刺激的強度為λ1,非特定刺激的強度為λ2.

(6)

(7)

(8)

(9)

興奮性神經(jīng)元到興奮性神經(jīng)元之間的突觸連接的一般情況為:當動作電位到達時,軸突末端鈣通道打開,Ca2+離子內(nèi)流,促使突觸前端可利用神經(jīng)遞質(zhì)r(0

(10)

(11)

(12)

神經(jīng)元群體突觸之間傳遞的絕對突觸效能可以分為6種情況:同種選擇性群體(selective to selective)之間神經(jīng)元連接的絕對突觸效能為增強的,記為Jp;選擇性群體到非選擇性群體或者其他的選擇性群體(selective to non-selective or another selective)的絕對突觸效能為基礎的,記為Jb;非選擇性群體到非選擇性群體或者選擇性群體(non-selective to non-selective or selective)的絕對突觸效能為0.025Jp;抑制性群體到興奮性群體(inhibitory to excitatory)的絕對突觸效能為JEI;興奮性群體到抑制性群體(excitatory to inhibitory)的絕對突觸效能為JIE;抑制性群體到抑制性群體(inhibitory to inhibitory)的絕對突觸效能為JII.神經(jīng)元突觸連接的具體參數(shù)參見表2.

表2 神經(jīng)元網(wǎng)絡連接的參數(shù)

綜合式(1)～式(12)就構成了描述工作記憶的神經(jīng)元網(wǎng)絡模型.

2 結 論

下面是數(shù)值模擬的具體結果,下文的特定刺激均是強度為λ1的Poisson輸入,非特定刺激均是強度為λ2的Poisson輸入.

圖2所示為只考慮1個cue(p2)被記憶的情況.假設這個cue能被第2部分選擇性群體(neuron index 20～40)所記憶.給出了在不同膜面積下對工作記憶的影響:

黑點表示神經(jīng)元的一次發(fā)放;粗線和細線分別表示和隨t的變化情況;陰影部分表示刺激作用的位置

1)圖2(a)表示S=100 μm2時的情況,這時通道噪聲進一步加強,在第1次刺激之后出現(xiàn)了選擇性群體完全無規(guī)律自主發(fā)放.

2)圖2(b)表示S=270 μm2時的情況,此時通道噪聲明顯加強,特定刺激作用在相應的選擇性群體上持續(xù)400 ms.有趣的是,相應的選擇性群體在第1次刺激之后出現(xiàn)了多次的同步發(fā)放(population spike)[8].但在一段時間之后,u,r曲線趨于基準值,神經(jīng)元發(fā)放也會停止.

3)圖2(c)表示S=500 μm2時的情況,此時通道噪聲的影響較小,在t=0時,特定刺激作用在相應的選擇性群體上持續(xù)一段時間,約400 ms.發(fā)現(xiàn)特定刺激結束之后,神經(jīng)元發(fā)放隨之停止.并且u,r曲線逐漸趨于基準值.

為了進一步考慮一般情況下(外界噪聲影響較小)工作記憶形成和維持的原理,著重考慮了S=500 μm2的情況,如圖3所示.

1)圖3(a)表示在圖2(c)的基礎上,在t=1 000 ms時,用非特定刺激作用在全部神經(jīng)元上,持續(xù)100 ms.發(fā)現(xiàn):雖然第2次刺激是全局的,但是只有相對應的選擇性群體進行了一次明顯的同步發(fā)放,并且在第2次刺激之后,神經(jīng)元發(fā)放隨之減少.同時,u,r曲線回歸到基準值.

2)圖3(b)表示在t=2 500 ms時,用非特定刺激作用在全局神經(jīng)元上,持續(xù)100 ms,只有少量的神經(jīng)元進行了發(fā)放,并沒有像圖3(a)一樣出現(xiàn)同體發(fā)放的現(xiàn)象.當然,最終神經(jīng)元趨于靜態(tài),u,r曲線回歸到基準值.

3)圖3(c)表示在圖3(a)的基礎上,每隔一段時間給全局神經(jīng)元施加一段時間的非特定刺激,總共刺激了4次,分別為1 000,1 800,2 700,3 500 ms,每段持續(xù)100 ms.發(fā)現(xiàn):如果在合適的時間里,就可以一直出現(xiàn)同體發(fā)放的情況,但是如果后續(xù)刺激沒有加上的話,最終神經(jīng)元還是會停止發(fā)放,u,r曲線回歸到基準值.

黑點表示神經(jīng)元的一次發(fā)放;虛線和實線分別表示和隨t的變化情況;陰影部分表示刺激作用的位置

圖4表示有2個cue(p1,p2)需要被記憶的情況,假設這2種cue能分別被第1部分選擇性群體(neuronindex0～20)和第2部分選擇性群體(neuronindex20～40)所記憶.具體可以分成2種情況:

1)圖4(a)表示S=270μm2時的情況,當t=0時,特定刺激(p2)作用在相應的選擇性群體上持續(xù)400ms,發(fā)現(xiàn)和圖1(b)一樣,出現(xiàn)了多次自主的同步發(fā)放現(xiàn)象.然后,在t=1 300ms時,用非特定刺激作用在任意15%全局神經(jīng)元上,持續(xù)300ms,只出現(xiàn)了相應神經(jīng)元的發(fā)放現(xiàn)象.接著在t=2 500ms時,另一種特定刺激(p1)作用在相應的選擇性群體上持續(xù)400ms,會與第1部分選擇性群體出現(xiàn)交替的自同步發(fā)放現(xiàn)象,同時u,r曲線回歸到基準值.

2)圖4(b)表示S=500μm2時的情況,當t=0時,特定刺激(p2)作用在相應的選擇性群體上持續(xù)400ms.然后用一系列非特定刺激作用在全局神經(jīng)元上,每次持續(xù)100ms,從而出現(xiàn)多次同步發(fā)放的情況,其中在t=1 300ms時,用非特定刺激作用在任意15%的全局神經(jīng)元上,只出現(xiàn)了相應神經(jīng)元的發(fā)放現(xiàn)象.接著在t=2 500ms時,另一種特定刺激(p1)作用在相應的選擇性群體上持續(xù)400ms,最后又用一系列非特定刺激作用在全局神經(jīng)元上,每次持續(xù)100ms,也會出現(xiàn)同步發(fā)放的情況,但是與圖4(a)相比,交替的現(xiàn)象不是很明顯,甚至在有非特定刺激作用的情況下,也沒出現(xiàn)相應的同步發(fā)放,此時u,r曲線也漸漸回歸到基準值.

黑點表示神經(jīng)元的一次發(fā)放;虛線和實線分別表示和隨t的變化情況;陰影部分表示刺激作用的位置

很明顯，甚至在非特定刺激的作用下，也沒有出現(xiàn)相應的同步發(fā)放，此時，u,r曲線也漸漸回歸到基準值.

3 討 論

本文工作記憶的形成和保持大致可以用下述過程來描述:首先需要把特定刺激作用在相應的神經(jīng)元(見圖2),這時突觸能保持易化,然后可以通過非特定外部刺激作用于全局神經(jīng)元,把記憶再次喚醒(見圖3(a)),甚至如圖2(b)所示不需要外部的非特定刺激.這里的記憶喚醒(memory reactivation)指的是短時間內(nèi)的神經(jīng)元同步發(fā)放,這段時間大概持續(xù)20 ms.而且當選擇性群體同步發(fā)放時,其他的群體沒有出現(xiàn)明顯的發(fā)放情況,甚至對其他群體也施加了一定的刺激(見圖4(b)).然后發(fā)現(xiàn),群體發(fā)放能更新記憶,產(chǎn)生進一步的易化,從而能夠使部分記憶再激活,但是再激活的時間是存在上限的,約為2 000 ms,假如超過這個上限,即使在給全局神經(jīng)元施加刺激時,也不會出現(xiàn)群體發(fā)放的情況(見圖3(b)).最后,由于再激活的信號逐漸減少,一段時間后記憶就會消失.同時,如果外部刺激過強,就會出現(xiàn)自主發(fā)放的情況,這時刺激不能很好地被記憶和激活,會出現(xiàn)像圖2(a)的情況.這就能很好地解釋工作記憶形成的工作原理:只有在合適的刺激下記憶才能被很好地保存.因此,根據(jù)上述假設提出了一個如何有效地維持工作記憶的模型,需要在合理的時間范圍內(nèi)通過不斷地刺激從而維持工作記憶(見圖3(c)),這也和我們生活中的記憶很接近.例如背單詞,在背單詞時,我們需要通過不斷復習才能把單詞記下來,但是,如果再次復習的時間隔得太長,就會像背新單詞一樣,記憶效果也不佳.

同時考慮了2種不同的特定刺激需要被記憶時的情況.其中,圖4中的對全局任意15%神經(jīng)元刺激的試驗進一步解釋了群體發(fā)放形成的工作原理,需要對全體選擇性群體刺激,而不是部分,否則會出現(xiàn)抑制情況.同時,當1種新的特定刺激出現(xiàn)時,先前存在的記憶會被短暫地抑制(見圖4),這里的原因可以用圖5解釋.由于網(wǎng)絡是全連接的,所以當新的刺激被記憶時,新的選擇性群體(neuron index 0～20)就會通過突觸連接把信號傳給其他的選擇性群體(neuron index 20～40)和抑制性群體(neuron index 80～100),而抑制性群體又通過突觸連接把信號傳回到其他的選擇性群體(neuron index 20～40),其中由于JEI?0.025Jp,JIE?0.025Jp,從而導致了選擇性群體對另外的選擇性群體影響是最小的,也即出現(xiàn)了另外的選擇性群體抑制的情況.這也和實際的情況十分貼切,我們在記憶2種不同類型的刺激時,例如背單詞和推導數(shù)學公式,會把先前的刺激進行短暫的壓制以便記憶能順利地進行.

sel表示選擇性群體;other-sel表示其他選擇性群體;inhib表示抑制性群體;JEI,JIE,0.025Jp對應3種絕對突觸效能