糖尿病腦血管病變的診斷技術與研究進展

聶嘉敏，邵舉薇，何 茜

(昆明醫科大學第四附屬醫院放射科，昆明 650021)

糖尿病是胰島素分泌相對或絕對不足引起糖、脂質、蛋白質等營養物質代謝萎亂的內分泌性疾病[1]。糖尿病現已成為全球面臨的嚴峻健康問題。2015年國際糖尿病聯盟評估，目前有4.15億成年人患有糖尿病，即每11位成年人中就有1例糖尿病患者，此外尚有3.15億成年人正因糖耐量受損而面臨罹患糖尿病的風險，預計2040年糖尿病患者人數將達6.42億[2]。糖尿病的各種并發癥如腦血管病變、缺血性心臟病等是導致患者死亡的主要原因，其中腦血管并發癥的發病率為16.4%～18.4%，病死率高達25%，中老年患者的病死率可達44.1%[3]。糖尿病腦血管病變發生的基礎是高血糖狀態導致血流動力學改變，引起全身微血管損害，導致微循環障礙。腦血管病變可發生在大血管和中小血管，大血管最常見的病變是動脈粥樣硬化，小血管病變是糖尿病患者發生出血、缺血類疾病以及神經元性疾病的基礎，以缺血性疾病為多見，缺血性腦梗死是糖尿病患者死亡的主要原因[4]。近年來相關研究報道，在糖尿病的發生發展過程中，病程以及血糖、血脂、血壓等全身性因素與大腦血管的血液循環情況以及神經元狀態有關[5]。表明糖尿病腦血管病變的發病機制較為復雜，故早期發現病變，并采取有效的干預措施可阻止糖尿病腦血管病變的發生和發展，對挽救患者的生命、改善患者的生存質量有重要意義。現對糖尿病腦血管病變的診斷方法予以綜述，旨在為早期診斷糖尿病腦血管病變提供思路，并為臨床治療提供依據。

1 糖尿病腦血管病變的診斷

糖尿病并發腦血管病變是導致患者死亡的主要病因，及時、準確評估糖尿病患者的腦血管形態和功能狀態，早期發現腦部微血管病變可降低腦血管病變的發病率和病死率。

生化指標可在一定程度上預測腦微血管疾病。臨床上常用糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)結合磷酸肌酸激酶(creatine kinase,CK)以及空腹血糖判斷微血管病變[6]。微血管并發癥與糖尿病患者長期高血糖狀態有關，故實時監測并控制血糖非常重要。

HbA1c可反映患者8～12周內的血糖水平，是監測糖尿病患者血糖控制情況的有效指標，是目前臨床評估糖尿病患者血糖控制情況的金標準，且不受空腹狀態、采血時間以及藥物等的影響[7]。HbA1c能促進低密度脂蛋白的非酶促糖基化，引起動脈血管壁和內皮細胞損傷，導致微血管病變的發生[8]。研究發現，HbA1c的水平與微血管及大血管并發癥的發生呈正相關：高糖狀態下，HbA1c的水平升高，微血管病變的發生率隨之升高；HbA1c水平降低，微血管病變的發生率也會降低[9]。CK廣泛存在于人體組織內，以心肌、骨骼肌、腦組織多見，骨骼肌中的CK可調節糖尿病患者的血糖，腦組織中的CK與微血管病變相關。有學者研究發現，糖尿病患者HbA1c升高的同時若合并CK升高，則微血管疾病的發生率升高[10]，但發生的具體機制目前國內報道有限[11]。

2 影像學檢查

影像學檢查為腦血管病變的檢出和診斷提供了可靠依據。目前數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、正電子發射體層成像(positron emission tomography,PET)、單光子發射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)、經顱多普勒超聲造影(transcranial Doppler,TCD)、CT以及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等已廣泛應用于臨床。

2.1DSA DSA是診斷腦血管病變的金標準，能清晰顯示病變范圍、血管狹窄程度、血液循環狀態、血管變異情況及側支代償等，對常見的腦血管病變如顱內動脈瘤、動靜脈畸形、血管狹窄閉塞等有較好的診斷價值，尤其對腦血管狹窄的診斷效果更佳，特異性、敏感性、準確性均較高[12]。DSA是通過導管將碘對比劑直接投放至血管后進行多期掃描，再經數字減影得到的圖像，可清晰顯示頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈、Willis環以及椎基底動脈等顱內外血管的走行分布，發現血管病變部位、病變長度以及側支循環狀態，準確評估腦血管狹窄程度及狹窄部位的血液循環狀況，且可自由旋轉角度，三維立體地觀察病變與周圍組織的關系[13]。但DSA為有創檢查，部分患者耐受性差，且存在輻射損傷，可引起血管醫源性損傷，臨床應用受到一定限制，常于CTA或磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)難以對病變做出準確診斷時使用。

2.2PET和SPECT PET和SPECT主要用于腦血流、心肌血流以及骨骼、甲狀腺等的顯像，可評估糖尿病患者的腦血流狀態和腦功能。使用11C、13N、15O等能通過血腦屏障的元素作為顯像劑，將其標記于生命必需的化合物或代謝產物，參與人體的生理、生化代謝過程，在分子水平反映人體的生理、生化過程，從代謝方面評價人體的功能狀態，達到早期診斷疾病、指導治療的目的。正常和病變的腦組織吸收和聚集放射性核素的水平不同，圖像相應區域放射性核素的水平差異可反映不同腦組織的功能變化[14]，對診斷因腦血流改變而致功能障礙的腦部病變具有重要價值，尤其是評估大面積腦梗死患者的腦灌注情況。PET和SPECT的缺點是檢查費用昂貴，操作復雜，且對解剖結構顯示的不夠清晰。

2.3TCD TCD是利用超聲波引起的多普勒效應透過顱骨較薄的部位及自然孔道處取得椎基底動脈、大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈等顱底主要動脈的回聲信號，解決了因顱骨較厚而常規超聲檢查無法探查顱內血液流動情況這一問題，通過測定顱內血管平均血流速度、聲譜、頻譜形態、阻力指數及血管搏動指數等參數，間接評估Willis環以及椎基底動脈等的血流狀況，判斷顱內血管是否存在狹窄、痙攣、閉塞，并對其狹窄程度、部位進行準確分析，當血流信號完全消失時，判定為血管閉塞，信號消失70%～99%時為重度狹窄，50%～69%為中度狹窄，小于50%為輕度狹窄[15]。TCD具有可重復性、無創性及操作簡單等優點，極其適用于需長期動態觀察及多次復查的缺血性腦血管病患者。缺點在于圖像分辨率較低，診斷依賴操作者的技術，對腦功能狀態的評估不夠準確[16]。

2.4CT CT檢查主要有CT平掃、CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)以及CT灌注成像(computed tomography perfusion imaging，CTPI)等，CT平掃可檢出出血性和梗死性病變，明確病灶的部位和大小，但對于超早期腦梗死的敏感性較低，通常發病24 h才顯示病灶。近年來，隨著64排CT的普及，CTPI和CTA廣泛用于臨床，可一站式完成對腦血管和腦灌注的評估[17]。

CTPI利用高壓注射器靜脈團注碘對比劑后進行快速掃描，獲取對比劑首次通過的腦功能圖像，通過分析腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、腦血容量(cerebral blood volume,CBV)、平均通過時間(mean transmit time,MTT)以及達峰時間(time to peak,TTP)等腦血流灌注參數以評價腦血流狀態，當發生缺血性腦血管病變時，CBF明顯降低，CBV值正常或稍高，MTT值升高，故CTPI有助于診斷超早期急性腦梗死。此外，CTPI可確定缺血半暗帶的存在，對指導臨床治療有重要意義。

CTA經周圍靜脈快速團注對比劑，對比劑在靶血管內充盈高峰期時應用多層螺旋CT進行快速容積數據采集，再經計算機后處理技術，合成可進行任意角度、任意方位自由旋轉的三維血管圖像，可清晰顯示血管的形態，發現血管內斑塊、血管狹窄以及閉塞。CT的缺點是存在輻射損傷，CTPI和CTA檢查時需要靜脈注射碘對比劑，部分患者有使用碘對比劑的禁忌，因此臨床應用也有一定限制。

2.5MRI 包括MRI平掃、MRA以及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)[18]。

2.5.1MRI平掃 可檢出腦梗死、腦出血以及顱內占位性病變，急性腦梗死在T1加權成像上呈低信號，在T2加權和擴散加權成像上呈高信號，不同時期的腦出血在MRI上有不同的信號改變，MRI平掃可檢出發病6 h內的腦缺血病灶，也可顯示清晰顱底結構，有利于檢出小腦及腦干等部位的病灶[19]。缺點在于不同時期的腦梗死和腦出血鑒別困難，同時檢查時間過長，存在運動偽影，對患者配合度要求較高。

2.5.2MRA 主要包括MRA和黑血技術。MRA作為無創、無輻射危害、快捷、敏感性高的腦血管造影技術，可三維立體地顯示腦血管，判斷是否有狹窄、阻塞以及痙攣，且不受對比劑的影響，但流空效應常常導致假陽性。黑血技術是在MRA的基礎上運用預飽和技術使血流呈黑色，相對靜止的組織呈白色，其顯示的圖像更接近組織的解剖學結構，有助于評估粥樣斑塊厚度和動脈管徑的狹窄程度，但對小血管的評估較局限。

2.5.3fMRI 包括磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、血氧水平依賴性fMRI(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)[20]以及磁共振波譜(magnetic resonance spectrum,MRS)[21]等。

DTI是彌散加權成像的優化與發展,DTI是反映水分子彌散的一種fMRI技術，利用水分子在神經纖維上的擴散差異進行腦白質纖維束的追蹤，是當前唯一能有效觀察神經纖維束走行的非侵入性檢查方法。DTI具有無創、無需對比劑、成像時間短、參數多樣等優點，對于區分腦梗死的急慢性期也有重要意義[22]。急性腦梗死發生時，梗死灶表觀彌散系數值較對側下降30%～50%，平均彌散率先下降后升高，最后高于正常值[23]。在損傷的慢性期，表觀彌散系數持續升高；梗死部位的各向異性分數值在缺血早期急性升高，病變進展到慢性期時各向異性分數會明顯下降[24]。

BOLD-fMRI的成像原理為：當腦組織內氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白的比例失調時，局部磁場的性質發生變化，該區域的T2值發生改變，從T2加權像上可反映出腦組織局部的活動功能[25]。BOLD-fMRI以自身血氧濃度變化為天然對比劑，獲得了較高的時間分辨率和空間分辨率，同時避免了患者對造影劑過敏[26]。

SWI利用體內不同物質的磁敏感程度的差異進行薄層三維掃描，采集圖像后進行小密度投影重建[27]。當顱內病變并發小血管出血時，SWI對紅細胞中的含鐵血黃素、去氧血紅蛋白等順磁性物質非常敏感，表現為低信號的圓形病灶。SWI可準確、快速檢出常規掃描難以發現的微小出血灶[28]。

MRS通過分析活性細胞代謝產物峰值和化學水平的變化對腦梗死、腦腫瘤、認知障礙疾病以及代謝性疾病進行診斷[29]；目前常用的觀察指標有N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸、乳酸、膽堿、谷氨酰胺、谷氨酸、NAA/肌酸等。研究發現，當出現NAA持續下降甚至消失，可判定為腦梗死；當代謝產物峰值發生改變，NAA/肌酸值下降，說明該區發生嚴重缺血，且神經元已經受損[30]。

磁共振灌注成像主要分為動脈自旋標記灌注成像(arterial spin labeling，ASL)和磁共振灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)。ASL是較新的容積灌注技術，可利用體內被射頻脈沖標記的動脈血為內源性對比劑，反映腦血流灌注情況，采集圖像后上傳至后處理工作站可自動生成偽彩圖，可通過偽彩圖不同顏色分布判斷腦白質、腦灰質等部位的血流灌注情況，有利于評估局部腦血液微循環狀況，ASL現已廣泛用于臨床研究[31-33]。注射釓對比劑后行PWI檢查，圖像經后處理可得到相對CBF、相對CBV、MTT以及TTP四個血流動力學參數，用以描述局部微循環信息[34]。根據參數可以對循環狀態進行評估：①灌注不足。表現為MTT明顯增加，局部CBV和CBF明顯減少。②側支循環。MTT增加，局部CBV增加或尚可。③血液再灌注。MTT減少或正常，局部CBV增加，局部CBF正常或輕度增加。④過度灌注。CBV顯著增加，CBF顯著增加[35-36]。研究發現，當CBF降低到10～20 mL/(100 g·min)、皮質CBF降至正常值的40%或白質CBF降至正常值的35%時，將導致腦組織發生缺血反應，形成缺血半暗帶，此時多不表現出臨床癥狀。如果病變側與健側的相對CBF比率小于0.59，且MTT比率大于1.63時，往往會出現臨床癥狀，此時缺血半暗帶將發展成腦梗死。據此，可運用PWI對腦組織缺血趨勢進行血流動力學評估以了解腦組織血液供給的具體情況[37]。PWI的缺點是部分患者對釓對比劑過敏，腎功能受損者慎用。

3 小 結

腦血管病變是糖尿病的并發癥之一，對人體危害嚴重，患者病死率較高[38]。糖尿病腦血管病變的發病機制與氧化應激反應增強、內皮細胞受損、微循環障礙以及C肽缺乏等相關，腦中、小動脈的發病率大于大動脈，椎基底動脈系統的發病率高于頸內動脈系統[39]。隨著對糖尿病腦血管病變研究的深入，對其發病機制、臨床表現的進一步認識，以及檢查技術的發展有助于早期發現病變，臨床有效的干預治療手段可預防和逆轉病變的發展，提高患者的生存率，改善生活質量。