肺發育不良產前診斷的研究進展

王 晨，張 軍

(中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，沈陽 110004)

肺發育不良是胚胎發育障礙導致的肺、支氣管、肺血管畸形，其使肺組織體積減小、重量減輕，從而導致胎兒出生后肺功能受損，單側或雙側均可發生，全球發病率為1/500萬[1]。胎兒肺發育不良與新生兒呼吸窘迫綜合征密切相關[2]。Bose等[3]研究發現，妊娠23～27周胎兒宮內生長受限是肺發育不良的主要危險因素。根據病因肺發育不良可分為原發性和繼發性。其中，持續胎膜早破、羊水過少是導致肺發育不良的重要原因。Torchin等[4]研究發現，孕婦患有妊娠期高血壓或先兆子癇與胎兒中重度肺發育不良具有一定的相關性。循環血管生成因子和抗血管生成因子的不平衡發展可能損害胎兒肺血管生成，導致肺發育紊亂，其中羊水白細胞介素6和白細胞介素8水平升高與肺發育不良的后續發展顯著相關，且該相關性與胎齡關系密切[2]。臨床上，肺發育不良分為非致死性和致死性。前者僅有輕度肺發育不全，一般可存活。后者存在嚴重肺發育不全，可出現低氧血癥、新生兒持續性肺動脈高壓和體循環壓力下降等，圍生期病死率高[5]。因此，產前準確診斷胎兒肺發育不良對預測胎兒預后及是否進行圍生期的干預治療、產后的外科手術具有重要的指導意義。現就肺發育不良產前診斷的研究進展予以綜述。

1 臨床生化指標

早期羊膜穿刺術檢測羊水中的生化指標是診斷胎兒肺發育不良的首選方法，該方法主要用來評價胎兒肺成熟度。母體、胎兒和羊水三者間通過不斷進行液體交換，保持羊水量動態平衡。胎兒通過呼吸運動促進肺的擴張，同時也使羊水的成分發生改變。羊水中有關肺發育的生化指標包括卵磷脂/鞘磷脂比值、磷脂酰甘油、不飽和卵磷脂和磷脂酰肌醇百分比、羊水板層小體計數等。目前，臨床廣泛認可的評價肺發育成熟度的指標為表面活性物質/白蛋白比值熒光偏極化分析Ⅱ,熒光偏極化分析Ⅱ值≥55 mg/g則判斷胎兒肺成熟，其靈敏度為95.7%，特異度為70%[6]。Varner等[7]認為，所有羊膜穿刺術評估胎兒肺成熟度試驗的敏感性(肺發育不成熟的測試結果與新生兒發生呼吸窘迫綜合征的比例)和陰性預測值高(肺發育成熟的測試結果與沒有出現呼吸窘迫綜合征的比例)，但它們的陽性預測值(肺未發育成熟與發生呼吸窘迫綜合征的比例)均較低。雖然臨床生化指標的測定在評估胎兒肺發育狀況中有一定作用，其預測肺發育成熟度敏感性高，但缺點為準確性不高且有創，在穿刺過程中可能合并其他并發癥，如母體出血、胎膜早破、早產等[8]，以及不能明確肺發育不良的病因分類。因此，產科醫師是否應用該方法評估肺發育狀況應兼顧母體及胎兒狀況。

2 產前超聲

20世紀60年代，Campbell[9]使用雙頂徑基于超聲檢查預測肺發育情況。隨著技術的不斷成熟，超聲成為胎兒疾病篩查、診斷的主要手段。其檢查操作方便、實時成像，無創、可反復應用，故可作為產前評估肺發育狀況的主要工具[10]。超聲顯示肺部影像的較好時期為孕22～28周，其中孕24周為最佳時期；若有畸形的高危因素和雙胎妊娠，超聲檢查應從孕16周開始，且建議每2周隨診復查[11]。

2.1二維超聲 二維超聲主要通過以下參數評估肺發育情況。①羊水深度：持續羊水過少是造成肺發育不良的常見原因。超聲檢查發現，羊水過少時應注意是否存在胎兒肺發育不良[12]。目前，臨床超聲檢測羊水量的主要方式為羊水最大暗區測量法與羊水指數測量法。在妊娠晚期，羊水最大垂直深度≤2 cm，診斷為羊水過少，≤1 cm為羊水嚴重過少；羊水指數≤5 cm診斷為羊水過少，≤8 cm為羊水偏少[13-14]。②胸圍：肺臟、縱隔是構成胸廓的主要實質器官，雙肺在縱隔的外圍，因此胸圍的變化主要反映肺臟的改變。早期一些學者嘗試用胸圍相關指標反映肺發育狀況，常見的測量參數有胸圍曲線、胸圍/腹圍、(胸廓面積-心臟面積)/胸廓面積。③肺的徑線、面積。當胸圍相關指標預測肺發育誤差較大時,有學者開始研究肺的徑線、面積相關參數，常用的指標有基于孕周的肺高度、長寬徑及非孕周依賴參數，如肺高度/胸圍、肺面積/體重等，但這些指標在臨床并不常用。④肺頭比(lung-to-head ratio，LHR)：LHR是最早引入評價先天性膈疝引起肺發育不良的指標，即選用病變對側胎兒肺面積與頭圍的比值來評價胎兒肺發育狀況。Jani等[15]提出，在孕24～26周時，以1.0、1.4為臨界值，LHR>1.4提示預后良好，胎兒存活率100%；LHR<1.0提示預后差，胎兒死亡率為100%。由于LHR受孕周影響較大，故有學者提出用O/ELHR(observed to expected lung area to head circumference ratio)來評價胎兒肺發育程度，即使用超聲測量膈疝胎兒所得的LHR除以該孕周正常胎兒的LHR，該指標排除了孕周變化的影響，對胎兒肺發育的預后判斷更加準確[16]。Fernández-Perea等[17]認為，O/ELHR<24%提示胎兒預后不良。但目前LHR及O/ELHR的研究主要局限于對先天性膈疝預后的評估。⑤肺頭比(cystic volume ratio，CVR)。有學者在研究先天性肺囊腺瘤樣畸形(congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM)預后時提出，評價CCAM導致肺發育不良的客觀指標為CVR[18-19]，即胎兒CCAM的胎齡標準化體積比。CVR=腫塊長度×腫塊高度×腫塊寬度×0.52/頭圍，該參數可較準確地評估CCAM胎兒是否出現水腫及預測結局。Crombleholme等[18]研究認為，CVR的臨界值為1.6和2.0：CVR≤1.6，胎兒出生時一般無呼吸系統癥狀；1.62.0且合并有胎兒水腫時，需宮內治療。張海春等[20]對產前超聲診斷為CCAM的84例胎兒的影像與臨床資料進行分析發現，CVR≥1.6的CCAM胎兒宮內水腫的發生率及產后呼吸系統癥狀發生率均升高。CVR越大，表明腫塊越大，其易導致心臟及縱隔移位，從而引起胎兒水腫，因此CVR可作為產前評價CCAM胎兒水腫風險及是否需要胎兒干預的有效指標[21]。此外，CVR評估胎兒預后不僅適用于CCAM，對其他肺內病變(如肺隔離癥、支氣管源性囊腫等)也適用，這已經許多學者證實[22-24]。

2.2三維超聲 隨著三維超聲技術的成熟，其開始用于評估肺發育狀況。Kehl等[25]認為，正常胎兒肺體積的三維超聲顯像與磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有良好的一致性。Ruano等[26]利用三維超聲測量胎兒肺體積以預測原發性胸腔積液的胎兒結局，結果顯示19例胎兒中有12例(63.2%)存活。在幸存者中，7例(58.3%)胎兒患有嚴重的呼吸系統疾病，故認為出生前末次超聲觀察的胎兒總肺體積(total fetal lung volume，TFLV)與圍生兒呼吸系統疾病發病率、胎兒水腫甚至死亡顯著相關。孫艷平[27]應用三維超聲體積自動測量(virtual organ computer-aided analysis,VOCAL)技術分析了320例肺發育正常、12例肺發育不良胎兒左右肺和TFLV與孕周之間的關系得出，正常妊娠胎兒的左右肺和TFLV均與孕周高度相關，提示三維超聲VOCAL技術可作為評估胎兒肺發育不良的參考指標。王琳玲等[28]應用三維超聲VOCAL技術成功獲得了270例正常胎兒及20例肺發育不良高危胎兒的肺體積，其中獲得肺發育不良高危胎兒肺體積的成功率為90%。肺重量-體重比(fetal lung to body weight ratio，FLB)是三維超聲VOCAL技術評價胎兒肺發育的另一個指標，當胎兒 FLB<0.015(<孕28周)、FLB<0.012(≥孕28 周)時可診斷為肺發育不良[29]。丁莉莉等[30]應用三維超聲VOCAL技術測量妊娠中晚期正常胎兒的左肺、右肺體積，并計算TFLV與FLB，結果表明胎兒肺體積隨孕周與體重的增加而增大，而FLB的正常值為0.026～0.032，且相對恒定，不隨孕周變化。雖然三維超聲VOCAL技術對正常胎兒肺發育觀察已比較成熟，可以勾勒胎兒的肺部輪廓，較準確還原胎兒肺的真實面貌，但各研究中肺發育不良的病例數較少，因此還需進一步大樣本研究，以便更精確地評價肺發育不良程度，更準確地評估預后。

2.3肺動脈多普勒技術 近年來，肺動脈多普勒已被用于評價胎兒肺發育不良。研究表明，胎齡及胎兒肺動脈多普勒波形的加速時間/射血時間(acceleration time/ejection time,AT/ET)與后期所采用羊膜腔穿刺術確定的胎兒肺發育成熟度具有相關性[31]。AT/ET是評斷肺動脈壓力的無創性方法，正常人體的射血峰值在收縮中期出現，肺動脈壓力異常時射血峰值會提前出現，即主動脈收縮期加速時間變短，致使AT/ET降低，提示肺動脈壓力的阻抗增加、肺發育不良[32]。Kim等[33]發現，AT/ET與新生兒呼吸窘迫綜合征顯著相關。同時另有學者進行相關研究認為，胎兒肺動脈的多普勒超聲波形中的AT/ET，可作為一種非侵入性檢測手段預測肺發育成熟度，其特異性及敏感性均較高[34-36]。

3 產前MRI

隨著MRI技術的發展，MRI已被證明是一種有效和非侵入性的用于檢查孕19周后胎兒肺發育的工具[37]。其可以克服超聲的局限性，包括由于母體脂肪、胎兒骨結構造成的偽影，可以多序列全方面成像，尤其是羊水過少時，MRI掃描可提供更大的軟組織對比度和更全面的視野。在妊娠中后期，胎兒各臟器發育基本形成，磁場對其影響較小，MRI對胎兒的發育成長判斷可較好的顯示[38]。

臨床上，胎兒MRI掃描的場強為1.5 T，成像是在自由呼吸時進行，常規掃描胎兒胸部軸位、矢狀面、冠狀面。正常胎兒肺內充滿液體，隨著胎兒肺不斷發育成熟，肺信號隨著液體的增多而改變，T2加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)是觀察胎兒肺發育的重要序列，可在各個斷面上顯示胎兒的肺組織及鄰近結構，胎兒肺發育異常在T2WI顯示明顯，該序列常用以確認或排除可疑的胎兒異常。各種原因引起的胎兒肺發育不良，相應肺組織的支氣管、血管、肺泡減少，導致肺內液體容量減少，T2WI信號減低，這對評價胎兒預后具有重要意義，尤其是在診斷羊水過少或由于膈疝造成胎兒肺發育不良時有獨特優勢[39]。肺發育不良在MRI上除信號改變外，還有相關量化指標對其進行評價，如胎兒總體積、TFLV、肺肝信號強度比(lung-to-liver signal intensity ratio，LLSIR)等[40-42]。Wolfe等[43]認為，LLSIR值可預測胎兒出生后是否合并呼吸窘迫綜合征。

Moshiri等[44]研究發現，LLSIR與胎齡呈直線相關，隨著孕周的增加，LLSIR升高。Oka等[45]分析產前胎兒的肺部MRI影像特點，觀察產前LLSIR與嚴重呼吸系統疾病(severe respiratory disorder，SDR)的關系，并計算出SDR組與非SDR組的LLSIR平均值分別為1.5與2.2，故提出以LLSIR=2為截斷值，LLSIR>2提示胎兒肺發育成熟，出現嚴重呼吸系統疾病可能性小，胎兒預后好；LLSIR≤2提示胎兒預后不良。曹伊和李鶯仙[42]的研究結果顯示，胎兒TFLV與孕周呈正相關，且肺發育不良胎兒的TFLV檢測值明顯低于肺發育正常胎兒。因此，TFLV及LLSIR可作為反映肺發育成熟度的重要量化指標。

目前，已有學者開始研究3.0 T MRI在評價肺發育狀況中的價值，認為3.0 T MRI能更清晰地顯示肺部結構及血管，提高胎兒肺發育不良的診斷率[46]。利用MRI測量胎兒總體積、TFLV主要是在軸位通過手動描點逐層測量所有肺組織結構層面的肺截面積[47-49]，層面越薄，越能更精確地追蹤肺組織，估計肺體積更準確[46]。對于膈疝，造成肺發育不良的重要原因為疝囊的位置及大小[48],而薄層掃描可以更精確地評估疝囊的寬度，評估胎兒預后。

此外，MRI掃描過程中胎兒能量吸收多少的判斷指標為特異性吸收率(specific absorption rate，SAR)，其指單位質量的對象吸收的射頻能量(W/kg)。為避免射頻磁場產生熱效應的潛在危險，一般胎兒檢查SAR值控制在3.0 W/kg以下。理論上，如果局部最大SAR超過正常水平，多余的能量會被破壞，可能損傷胎兒[50-51]；但有文獻報道，當胎兒頭部進行MRI掃描時，調節合適的序列，3.0 T的SAR較1.5 T低[52]。雖然目前沒有證據證明MRI對胎兒有任何傷害，但SAR和射頻能量沉積可能存在潛在的未知風險，射頻磁場不均勻性波動可引起局部SAR較高，從而導致產熱效應，且3.0 T MRI掃描孕婦時應嚴密監測SAR。3.0 T胎兒MRI圖像的分辨率和信噪比較高，顯示病變更清楚。但隨之而來的是顯示更多額外的圖像信息，使胎兒圖像復雜化[46]。因此，3.0 T是否適合臨床胎兒的常規掃描仍需進一步評估。

4 小 結

雖然肺發育不良在臨床的發病率不高，但嚴重時可危及胎兒生命及降低生存質量。早期羊水生化指標的測定是產前評估胎兒肺發育成熟度的首選，但接受羊膜穿刺術檢查的孕婦易發生并發癥。故影像檢查成為產前診斷的重要輔助工具，其應用越來越廣泛。超聲檢查時間短、操作簡單、實時成像，是產前影像診斷，尤其是危急狀況下的首選。VOCAL可準確勾勒正常胎兒肺輪廓，但肺發育不良的病例較少，仍需要大樣本數據研究。因此，雖然磁共振多序列、全方面成像能很好地彌補超聲的不足，在產前胎兒檢查中越來越重要，但3.0 T MRI在產前檢查中的應用將成為未來研究方向。