多發性骨髓瘤治療新進展

黃 勃，吳春葉，王曉桃

(桂林醫學院第二附屬醫院血液內科，廣西 桂林 541100)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性克隆性疾病，骨髓中異常增殖的漿細胞分泌單克隆免疫球蛋白及其片段導致靶器官損害。根據侵襲部位不同可出現反復感染、高鈣血癥、貧血、骨痛、病理性骨折、腎損傷等臨床表現。MM發病率較高，約占所有腫瘤的1%，中老年人群高發，居惡性血液病第2位[1]。2000年以前，新診斷的MM患者中位生存期僅為2.5年，第一代新藥(如硼替佐米、來那度胺、沙利度胺)的出現，以及大劑量化療后自體造血干細胞移植的應用大大提高了MM患者的總體生存率，目前中位生存期為7～8年[2]。但MM患者仍難以長期控制維持，多數患者仍會復發進展，且多數復發患者對原有治療藥物表現出不同程度的耐藥性。其中，對免疫調節劑及硼替佐米雙重耐藥的復發患者中位無事件生存期僅為5個月，總生存期僅為9個月[3]。目前，有關MM研究的主要目標是尋找能夠克服耐藥性的新藥或新技術，以期更好地改善MM患者的生命質量。現對MM藥物和治療技術應用進展予以綜述。

1 新免疫調節劑泊馬度胺

泊馬度胺是一種沙利度胺類似制劑，屬于第三代免疫調節劑。泊馬度胺于2013年經美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準上市，通過骨髓微環境調節和免疫調節發揮抗腫瘤作用[4]。Richardson等[5]評估泊馬度胺聯合或不聯合低劑量地塞米松治療221例復發難治型骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)的療效發現，總有效率分別為33%和18%，中位總生存期分別為16.5個月和13.6個月，最常見的不良反應為粒細胞減少和感染。Leleu等[6]對泊馬度胺聯合地塞米松臨床治療MM的試驗發現，泊馬度胺連續28/28 d給藥方案與21/28 d給藥方案的總有效率和治療結果比較差異無統計學意義，但前者感染率較高(27%比19%)，故推薦21/28 d給藥方案。因此，泊馬度胺聯合低劑量地塞米松是接受2次以上治療且來那度胺耐藥MM患者的標準治療方案之一。

有關泊馬度胺的多藥聯合試驗不斷開展。Baz等[7]對80例RRMM行PCD方案(泊馬度胺+環磷酰胺+地塞米松)治療發現總有效率為64.7%，無進展生存期(progression-free survival，PFS)為9.5個月，未發現顯著不良反應。Mikhael等[8]對19例RRMM患者行VPD方案[泊馬度胺4 mg(第1～21天)、硼替佐米1.3 mg/m2(第1、8、15、22天)和地塞米松40 mg(第8、15、22天)]治療1個療程(28 d)顯示，反應率達83%，藥物毒性可控，主要不良反應為輕度血細胞減少。可見，泊馬度胺多藥聯合方案是RRMM患者的較好選擇。

2 新蛋白酶體抑制劑

2.1卡非佐米 卡非佐米是一種強效、不可逆的第二代蛋白酶體抑制劑，能結合并抑制20S蛋白酶體的活性。2015年FDA批準將卡非佐米用于至少接受過(包括硼替佐米和免疫調節劑)2次以上治療的RRMM患者。Chng等[9]比較KD方案(卡非佐米聯合地塞米松)與VD方案(硼替佐米聯合地塞米松)治療RRMM的療效顯示，無論細胞遺傳學風險如何，KD方案均明顯優于VD方案。關于卡非佐米多藥聯合的探討也逐漸深入，Niesvizky等[10]40例RRMM患者采用KRD方案[卡非佐米(15～27 mg/m2，第1、2、8、9、15、16天)+來那度胺(10～25 mg，第1～21天)+地塞米松40 mg/周]治療1周期(28 d)顯示，RRMM患者的總體緩解率為62.5%，臨床受益反應率為75.0%，中位PFS為10.2個月。最常見的不良反應為疲勞、中性粒細胞減少和腹瀉。Bringhen等[11]采用卡非佐米聯合泊馬度胺和地塞米松方案治療47例RRMM患者發現，總有效率為62%，臨床受益率為85%，中位PFS為10.3個月，常見不良反應包括中性粒細胞減少、血小板減少等?？梢姡ǚ亲裘椎亩嗨幝摵戏桨甘荝RMM患者安全有效的治療選擇。

2.2伊沙佐米(Ixazomib) 伊沙佐米是可口服的第二代蛋白酶體抑制劑，屬于硼替佐米的硼酸衍生物，于2015年經FDA批準使用。Kumar等[12]對64例新診斷MM患者采用伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松方案治療，37例達到非常好的緩解及以上，常見的3/4級不良反應是皮膚和皮下組織疾病、中性粒細胞減少、血小板減少等。在MM的治療中，伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松全口服組合的耐受良好，臨床表現活躍。多數RRMM患者對來那度胺有不同程度的耐藥，Krishnan等[13]評估31例RRMM患者伊沙佐米聯合泊馬度胺和地塞米松的治療效果顯示，臨床受益率達到81%；在高風險細胞遺傳學患者中，總有效率為58%，臨床受益率為83%；在雙重或三重耐藥的難治患者中，總有效率為26%，主要不良反應包括中性粒細胞減少、血小板減少和肺部感染等。伊沙佐米多藥聯合方案耐受性良好，在MM的治療中的作用越來越重要。

3 單克隆抗體

3.1埃雷妥珠單抗(Elotuzumab) 埃雷妥珠單抗可直接作用于自然殺傷細胞和骨髓瘤細胞表面糖蛋白CS1，通過抗體依賴細胞毒作用以及活化自然殺傷細胞來抑制瘤細胞增長。2015年FDA批準埃雷妥珠單抗聯合來那度胺和地塞米松用于已經一線至三線藥物治療的RRMM患者。Lonial等[14]對埃雷妥珠單抗單藥治療的321例RRMM患者的療效觀察發現，隨訪24.5個月，PFS為19.4個月，總有效率為79%，埃雷妥珠單抗常見的3/4級不良反應為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少和疲勞。Jagannath等[15]使用埃雷妥珠單抗單藥治療31例冒煙型MM發現總有效率較低，但耐受性良好，安全性可接受。Jakubowiak等[16]采用埃雷妥珠單抗聯合硼替佐米治療27例RRMM患者的研究發現，13例患者達部分緩解或更好，中位進展時間為9.46個月，最常見3/4級不良反應是淋巴細胞減少和疲勞。Lonial等[17]使用埃雷妥珠單抗聯合來那度胺和地塞米松治療28例RRMM患者，其中82%(23/28)患者獲得緩解，最常見的3/4級不良反應是中性粒細胞減少和血小板減少。Dimopoulos等[18]比較埃雷妥珠單抗聯合來那度胺和地塞米松治療與RD方案(來那度胺聯合地塞米松)對RRMM患者療效的差異，隨訪4年發現，前者在保證安全的同時，疾病進展/死亡的風險降低了29%。綜上所述，RRMM的治療中，埃雷妥珠單抗聯合其他藥物有良好的表現。

3.2抗CD38單克隆抗體 CD38是Ⅱ型跨膜糖蛋白，發揮受體介導的黏附和信號轉導功能[19]。CD38在淋巴細胞、骨髓細胞和其他非血液組織中的表達水平相對較低，在惡性漿細胞中過表達，故成為MM治療的潛在治療靶點[20]?，F已開發的3種抗CD38單克隆抗體為嵌合抗體Isatuximab(SAR650984)、完全人源化的達雷木單抗(Daratumumab)和MOR202[21]。

3.2.1達雷木單抗 FDA已批準將達雷木單抗用于曾三線治療的MM患者。Lonial等[22]采用達雷木單抗單藥(16 mg/kg)治療106例RRMM患者的總體反應率為36%(15例部分緩解及以上)，PFS為5.6個月，最常見的3/4級不良事件是肺炎和血小板減少。Plesner等[23]采用達雷木單抗(16 mg)聯合來那度胺和地塞米松方案治療31例RRMM患者，總有效率為81%，完全緩解及以上的患者占44%(14/31)，2年PFS為69%，顯示出良好的療效和安全性，最常見的不良反應包括中性粒細胞減少、腹瀉等。Chari等[24]對103例RRMM患者行達雷木單抗聯合泊馬度胺和地塞米松方案治療發現總有效率為60%，臨床受益率為62%，PFS為8.8個月，最常見不良反應包括中性粒細胞減少癥、貧血、疲勞等，該方案可誘導高總有效率并顯著降低RRMM患者的疾病進展和死亡風險。Palumbo等[25]采用達雷木單抗(16 mg/kg)聯合硼替佐米(1.3 mg/m2)和地塞米松(20 mg)(達雷木單抗組)/不聯合(對照組)治療498例RRMM患者發現，達雷木單抗組的無進展生存率顯著高于對照組，12個月PFS分別為60.7%、26.9%，總有效率分別為82.9%、63.2%，且達雷木單抗組最常見的3/4級不良事件為血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少。

3.2.2Isatuximab Isatuximab(SAR650984)是一種嵌合抗CD38抗體，與硼替佐米作用機制相似，且具有更強的抗腫瘤活性。Isatuximab對CD38+MM細胞有明顯的促凋亡活性[26]。Martin等[27]對52例RRMM患者采用Isatuximab聯合來那度胺和地塞米松的方案治療的總有效率為56%(29/52)，其中42例可評估的來那度胺耐藥患者的總有效率為52%，總體中位PFS為8.5個月。Jiang等[28]發現，泊馬度胺可增強Isatuximab的直接和效應細胞介導的MM細胞毒性作用，并為隨后的相關聯合用藥臨床試驗提供了線索。

3.3B細胞激活因子抗體 B細胞激活因子可促進MM細胞的存活和黏附。Tabalumab(LY2127399)是抗B細胞激活因子單克隆抗體。Iida等[29]采用100～300 mg Tabalumab聯合地塞米松20 mg/d和硼替佐米1.3 mg/m2治療16例RRMM患者的總體反應率為56.3%，最常見不良反應是血小板減少和淋巴細胞減少。Raje等[30]發現，大劑量(300 mg)Tabalumab的療效較正常劑量(100 mg)無顯著提高。

3.4DKK-1抗體 DKK-1是一種Wnt信號通路抑制劑，可與LRP5/6結合，阻止Wnt信號轉導。Qian等[31]對使用DKK-1的DNA疫苗小鼠模型的研究發現，小鼠不僅可免于發生骨髓瘤，還可治療骨髓瘤。Fulciniti等[32]研究發現，DKK-1抗體(BHQ880)可上調β聯蛋白水平，同時下調骨髓間充質干細胞中核因子κB活性；在免疫缺陷小鼠模型中能明顯抑制MM細胞生長。以上研究為相關后期臨床試驗指明了方向。

4 檢查點抑制劑

腫瘤與免疫系統之間的相互作用已成為高度相關的臨床問題。有證據表明，腫瘤細胞可能通過不同的途徑損害免疫宿主系統的控制，如T淋巴細胞相關蛋白4和程序性死亡1，通過表達配體來阻斷免疫活性。Pembrolizumab(KEYTRUDA)是一種高選擇性的人源化IgG4單抗，靶向程序性死亡1受體。Mateos等[33]采用Pembrolizumab聯合來那度胺和低劑量地塞米松治療17例RRMM患者顯示，13例患者對治療有反應，總有效率為76%，對免疫調節劑耐藥和雙重耐藥患者均有效。Pidilizumab(MDV9300，CT-011)是靶向程序性死亡1受體的IgG1單抗。Efebera等[34]對12例可評估的RRMM患者使用Pidilizumab聯合來那度胺方案治療的研究發現，總有效率為33%(4/12)，另有33%(4/12)的患者病情達到穩定。

5 組蛋白去乙?；?/h2>

組蛋白去乙?；敢种苿┦峭ㄟ^表觀遺傳修飾起作用的抗腫瘤藥物，可作為治療多種腫瘤的新型分子靶向制劑。組蛋白去乙酰化酶抑制劑可介入調節骨髓瘤進展的關鍵事件，導致細胞周期停滯，上調促凋亡蛋白表達，降低抗氧化應激防御和蛋白酶體活性[35]。現有多種藥物(伏立諾他、Panobinostat、Givinostat、Romidepsin和Ricolinostat)已通過骨髓瘤治療試驗，但尚未報道其單藥治療的顯著活性[36]。Badros等[37]使用伏立諾他聯合地塞米松治療23例RRMM患者的總有效率為42%，其中包括9例硼替佐米耐藥的3例部分緩解患者，最常見的不良反應是骨髓抑制、疲勞和腹瀉。Ogawa等[38]運用伏立諾他聯合地塞米松治療3例RRMM患者，1例完全緩解、2例達到非常好的緩解，治療效果較好，但試驗樣本有限，安全性和有效性尚需驗證。Panobinostat是一種有效的口服去乙?；敢种苿?，Richardson等[39]比較825例RRMM患者采用硼替佐米和地塞米松聯合或不聯合Panobinostat治療的臨床療效顯示，中位PFS分別為12.5個月和4.5個月，常見3/4級不良反應包括血小板減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、腹瀉和疲勞。

6 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶抑制劑可通過抑制布魯頓酪氨酸激酶來影響細胞死亡。強效布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼已在慢性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤治療中表現出非常好的療效，Rushworth等[40]研究發現，依魯替尼通過核因子κB途徑的抑制作用介導對MM患者惡性漿細胞的細胞毒性，可顯著增強硼替佐米和來那度胺化療的細胞毒性。Tai等[41]研究證實，依魯替尼可在破骨細胞阻斷布魯頓酪氨酸激酶和人磷脂酰肌醇特異性磷脂酶Cγ2，導致破骨細胞活性降低；抑制正常人群和骨髓瘤患者樣品的破骨細胞和骨髓間充質干細胞培養物的細胞因子和趨化因子的分泌。依魯替尼可顯著抑制免疫缺陷小鼠骨髓瘤模型體內骨髓瘤細胞生長和MM細胞誘導的植入人骨碎片的骨溶解，相關臨床試驗仍在進行中，期待新型藥物的出現。

7 嵌合抗原受體T細胞免疫療法

嵌合抗原受體T細胞免疫療法獨特的作用機制對克服耐藥性、提供長期腫瘤監測和持久疾病控制提供了幫助。已發現的多種MM抗原靶標包括B細胞成熟抗原、CD19、CD38、CD138和SLAMF7，其中B細胞成熟抗原是最有希望的治療MM的抗原靶標。B細胞成熟抗原是一種細胞表面受體，其表達主要限于晚期B譜系細胞，尤其是漿細胞，其配體為B細胞激活因子和增殖誘導配體，正常功能是維持漿細胞穩態。B細胞成熟抗原在MM細胞系以及原發MM患者中持續表達，且與骨髓瘤細胞的增殖、存活和抗藥性關系密切[42]。Cohen等[43]將完整人抗B細胞成熟抗原scFv和4-1BB共刺激結構域組成的CAR包裝在慢病毒載體中，采用嵌合抗原受體T細胞聯合環磷酰胺方案治療21例MM患者(其中20例可評估)發現，13例獲得緩解，最常見的不良反應包括細胞因子釋放綜合征和神經毒性，且更多相關臨床試驗還在探索中。

8 小 結

隨著對MM發病機制和生物特性的不斷探索，新興藥物和手段不斷涌現。目前，由于MM的高度異質性和復雜性，患者在誘導緩解、鞏固治療和自體造血干細胞移植后仍不可避免地出現復發難治的情況，因此需要根據患者的不同病理亞型和危險度分層，采用以新藥為基礎的多藥聯合以及細胞免疫治療等多種科學有效方式的聯合治療，積極尋找最優治療方案，以期有效提高患者的生存率和生活質量，為更多的MM患者帶來新希望。