多發性骨髓瘤藥物治療進展

趙葉梅，李莉娟，張文娟，張連生

(蘭州大學第二醫院血液科，蘭州 730030)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細胞惡性克隆增殖性疾病，以老年人多見，全球每年約有86 000例新診斷MM患者，約占血液系統惡性腫瘤的13%，占所有惡性腫瘤的1%[1]。MM異常漿細胞及其產物導致患者產生一系列靶器官功能異常和臨床表現，包括貧血、腎功能損害、骨痛及骨折、高鈣血癥和反復嚴重的感染等，影響患者的生存和預后。2000年以前，新診斷MM患者的中位生存期僅為2.5年，隨后硼替佐米、沙利度胺以及自體干細胞移植等治療手段顯著提高了患者的總生存期(overall survival，OS)，OS延長至5～7年，但對免疫調節劑(immunomodulatory drugs，IMiDs)和蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)均耐藥患者的中位生存期僅為9個月，即使取得深度緩解，絕大多數患者最終仍會復發或耐藥[2]。近年來，許多新的潛在治療靶點被發現，如組蛋白去乙酰化、蛋白酶體活性、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等，出現許多具有不同作用機制的新型藥物，如三代IMiDs、PIs、組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACi)等，且取得了良好的臨床效果。現對MM藥物治療的研究進展予以綜述。

1 IMiDs

泊馬度胺是第三代IMiDs，2013年美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于至少經過兩種治療(包括來那度胺和硼替佐米)無效以及在最后1次治療后60 d內出現疾病進展的MM患者[3]。泊馬度胺通過多種機制發揮作用，主要是抑制血管生成、免疫調節、抗炎、調節細胞因子生成、調節MM細胞與骨髓微環境的相互作用，直接抑制腫瘤細胞的增殖和激活程序化細胞死亡等[4]。臨床研究顯示，泊馬度胺與小劑量地塞米松合用能有效提高復發難治性MM(relapse and refractory multiple myeloma，RRMM)患者的總緩解率(overall response rate，ORR)，同時還可顯著延長無進展生存期(progression-free survival，PFS)和OS，并能安全應用于中重度腎功能損害的患者[5-7]。泊馬度胺與PIs、烷化劑等藥物聯合用藥也取得了良好的療效，一項Ⅱ期臨床研究發現，環磷酰胺聯合泊馬度胺/地塞米松方案較泊馬度胺/地塞米松方案可明顯改善ORR(64.7%比38.9%)，并延長PFS(9.5個月比4.4個月)[8]。Lacy等[9]納入345例MM患者的泊馬度胺安全性分析試驗發現，泊馬度胺使用劑量為2～4 mg/d時，最常見的不良反應為中性粒細胞減少(31%)、貧血(16%)、血小板減少(12%)、肺炎(8%)、疲勞(8%)和靜脈血栓栓塞(3%)。

2 PIs

2.1卡非佐米 卡非佐米是一種環氧酮蛋白酶體抑制劑，屬于二代PIs，可與20S蛋白酶體的糜蛋白酶不可逆結合，并抑制其活性。FDA于2012年批準卡非佐米單藥用于至少經過2種治療(包括硼替佐米和IMiDs)無效以及在最后1次治療后60 d內出現疾病進展的MM患者。PX-171-003-A1的Ⅱ期臨床研究為卡非佐米的批準提供了依據，該試驗顯示，卡非佐米單藥治療RRMM患者的ORR為23.7%，臨床受益反應率37%，中位PFS為3.7個月，中位OS為15.6個月，常見不良反應為疲勞(49%)、貧血(46%)、惡心(45%)和血小板減少(39%)，約12.4%的患者出現1級或2級周圍神經病變[10]。Ⅲ期臨床試驗ENDEAVOR發現，與硼替佐米相比，卡非佐米能顯著延長患者PFS，使患者獲益更高[11]。有研究表明，卡非佐米的藥動學和安全性不受基礎腎功能損害程度的影響，甚至透析患者對卡非佐米的耐受性亦良好，且可安全應用[12-13]。此外，卡非佐米與IMiDs聯合能改善RRMM患者的PFS和ORR，降低疾病進展和死亡風險[14-15]。

2.2伊沙佐米 伊沙佐米是第一種口服PIs，是一種具有選擇性的可逆有效的20S蛋白酶體抑制劑，可優先結合并抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣β5蛋白水解位點，給藥約1 h后便可達到最大血漿濃度，且不需要根據年齡、體重、種族、性別、輕度肝損傷來調整劑量[16]。伊沙佐米Ⅲ期臨床試驗TOURMALINE-MM1發現，相較于安慰劑組，伊沙佐米組顯著延長了PFS(20.6個月比14.7個月，P=0.01)，且高危細胞遺傳學異常患者也顯示出明顯的PFS受益，兩組嚴重不良事件的發生率相似，均無3級以上周圍神經病變發生，基于以上研究，FDA于2015年批準伊沙佐米聯合來那度胺及地塞米松用于至少接受過1次治療的MM患者[17]。一項納入32例伊沙佐米與第三代IMiDs泊馬度胺及地塞米松聯合治療RRMM患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗發現，48%的患者達部分緩解或更好，76%疾病穩定，中位PFS為8.6個月，1年OS為82%，最常見不良反應(≥2級)為貧血、中性粒細胞減少、血小板減少和感染，周圍神經病變少見[18]。伊沙佐米的推薦起始給藥方案為4 mg/d，第1、8、15天給藥，28 d為1個周期；對多項Ⅰ/Ⅱ期研究數據的匯總分析表明，輕至中度腎功能不全不需要劑量調整，但對重度腎功能不全及終末期腎臟病患者，建議減量至 3 mg/d[16,19]。

3 單克隆抗體

3.1Daratumumab Daratumumab是一種人源化IgG1κ單克隆抗體，可與MM細胞表面CD38特異性結合，并抑制表達CD38的腫瘤細胞生長，通過多種機制發揮抗腫瘤作用，包括抗體依賴細胞介導的細胞毒作用、補體依賴的細胞毒作用、抗體依賴的細胞吞噬作用及直接誘導凋亡作用等[20-21]。Daratumumab(16 mg/kg)單藥治療RRMM的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗GEN501發現，ORR可達36%，中位PFS為5.6個月，1年OS為77%[22]。Daratumumab單藥在至少接受過3次包括PIs和IMiDs治療或對以上藥物均耐藥的MM患者的Ⅱ期臨床試驗SIRIUS中，ORR為29.2%，中位PFS和中位OS分別為3.7個月和17.5個月，且Daratumumab耐受性良好，最常見不良反應為疲勞(40%)和貧血(33%)，無藥物相關不良事件導致的治療中斷[23]。隨后有研究表明，Daratumumab與PIs、IMiDs聯合用藥能延長患者PFS，提高ORR[24-25]。基于Daratumumab對RRMM患者的良好療效和安全性，2015年11月FDA批準將Daratumumab用于至少經過3種治療(包括來那度胺和硼替佐米)無效的MM患者。

3.2Elotuzumab Elotuzumab是一種抗人CS1的人源化單克隆IgG1抗體，CS1是一種表面糖蛋白，在MM細胞表面過表達，介導MM細胞與骨髓基質細胞的黏附，并促進其增殖，抑制其凋亡，同時還參與自然殺傷細胞活性的調節[21,26]。Elotuzumab通過雙重機制發揮作用：①經CS1通路，通過自然殺傷細胞直接激活免疫系統；②誘導CD16介導的細胞毒作用殺傷MM細胞[26]。ElotuzumabⅠ期試驗發現其耐受性良好，主要不良反應是輕至中度的輸液相關反應，但單藥活性有限，僅觀察到26.5%的疾病穩定患者[27]。隨后比較Elotuzumab/來那度胺/地塞米松(ERd組)和來那度胺/地塞米松(Rd組)治療RRMM療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗ELOQUENT-2發現，中位隨訪24.5個月時，ERd組療效優于Rd組， 2年PFS分別41%和27%，中位PFS分別為19.4個月和14.9個月，ORR分別為79%和66%，ERd組疾病進展/死亡風險降低了30%；隨訪第4年，ERd組PFS仍持續受益，疾病進展/死亡風險降低29%[28-29]。Elotuzumab的常見不良反應有貧血、淋巴細胞減少、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和疲勞等[27-28]。鑒于Elotuzumab良好的療效和安全性，2015年11月FDA批準Elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯合用于已接受1種或多種治療方案的RRMM患者的治療。

4 HDACi

4.1非選擇性HDACi

4.1.1帕比司他 帕比司他是一種廣譜HDACi，是首個FDA批準用于治療MM的HDACi。Wolf等[30]給予38例RRMM患者口服帕比司他單藥治療的Ⅱ期臨床試驗發現，1例達部分緩解，1例達微小緩解，表明帕比司他單藥治療MM療效欠佳。但聯合用藥尤其與PIs聯用效果滿意。Richardson等[31]對帕比司他與硼替佐米/地塞米松聯合治療RRMM患者的Ⅱ期臨床試驗PANORAMA2的研究發現，ORR為34.5%，臨床受益反應率為52.7%，中位PFS為5.4個月，可見帕比司他與硼替佐米、地塞米松聯合可以提高療效，改善硼替佐米耐藥情況。對比帕比司他/硼替佐米/地塞米松與安慰劑/硼替佐米/地塞米松治療RRMM患者的Ⅲ期臨床試驗PANORAMA1發現，兩者ORR與OS比較差異無統計學意義，但帕比司他組的深度緩解率更高，且PFS顯著延長4.6個月[32-33]。基于上述研究，2015年2月FDA批準帕比司他聯合硼替佐米和地塞米松用于曾接受過包括硼替佐米和IMiDs在內的兩種治療的MM患者。帕比司他常見的不良反應有腹瀉、外周水腫、惡心、嘔吐、疲勞、發熱和食欲不振等 ，還應警惕帕比司他的潛在致命心臟毒性(缺血、心律失常、ST-T段及T波異常)和嚴重腹瀉的風險[31-34]。

4.1.2伏立諾他 伏立諾他是另一種廣譜HDACi，已被FDA批準用于T細胞淋巴瘤的治療。有研究已證明，伏立諾他能誘導MM細胞凋亡，增加MM細胞對其他藥物的敏感性，并可抑制蛋白酶體活性，增強MM細胞對硼替佐米的活性[35]。Richardson等[36]的一項Ⅰ期臨床試驗表明，伏立諾他單藥對RRMM患者的活性有限。隨后，對伏立諾他與硼替佐米聯合用藥方案進行評價的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗表明，伏立諾他聯合硼替佐米能延長MM患者的中位生存期，并改善硼替佐米耐藥，但藥物協同性臨床試驗效果較體外實驗低，可能與合并用藥所致藥物毒性增加有關[37-38]。目前，由于伏立諾他聯合試驗未顯示對MM患者的預期臨床療效，現相關研究已較少。

4.2選擇性組蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6，HDAC6)抑制劑 選擇性HDAC6抑制劑是一種有效的HDACi。臨床前研究發現，HDAC6與錯誤折疊的多聚泛素化蛋白質結合，募集并轉運其至微管組織中心形成聚集體，聚集體通過微管轉運至自噬體，隨后被自噬降解，由此可見，HDAC6通過形成聚集體和自噬途徑在蛋白質降解過程中起重要作用[39]。選擇性HDAC6抑制劑阻斷聚集體途徑可對體外MM細胞系造成顯著細胞毒性[40]。Ricolinostat是一種選擇性HDAC6抑制劑，Vogl等[41]的臨床試驗報道了Ricolinostat的安全性、初步療效以及聯合PIs硼替佐米治療MM的Ⅱ期試驗推薦劑量，結果表明，Ricolinostat單劑活性低，但耐受性良好，并確定了Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量為160 mg/d，與硼替佐米及地塞米松聯合治療復發或難治MM的安全性高，且療效顯著，57例RRMM患者的ORR為29%，臨床受益反應率為39%。此外，Mishima等[42]的體外研究發現，Ricolinostat與卡非佐米也具有協同抗MM效應，可抑制MM細胞生長，并促進MM細胞凋亡。另一項與IMiDs來那度胺聯合用藥的研究初步證實，Ricolinostat與來那度胺/地塞米松合用可提高RRMM患者的療效[43]。HDACi不良反應多因抑制Ⅰ類HDAC引起的基因表達改變所致，與帕比司他、伏立諾他等非選擇性HDACi相比，Ricolinostat對Ⅰ類HDAC僅有小的抑制作用，但可特異性抑制HDAC6，故不良反應較非選擇性HDACi更低，患者更易耐受[41]。Ricolinostat的早期臨床試驗顯示出良好的有效性和可接受的安全性，但仍需進一步深入研究。

5 免疫檢查點抑制劑

許多實體腫瘤和血液腫瘤通過程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性死亡配體(programmed death ligand，PD-L)1或PD-L2通路逃逸宿主的免疫監視。現已批準PD-1/PD-L1抗體Nivolumab用于黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌等腫瘤晚期患者的治療[44]。在血液腫瘤中，檢查點抑制劑對霍奇金淋巴瘤的治療取得了顯著的臨床療效，表明檢查點抑制劑可能對免疫紊亂所致疾病具有療效。MM發病與免疫失調有關，PD-1/PD-L1通路是一種免疫激活的負性調控因素，在MM中表達上調，Lesokhin等[45]的研究未觀察到PD-1阻斷劑Nivolumab對MM治療的有效證據。臨床前研究表明，MM中IMiDs與PD-1通路抑制劑有協同作用[44]。評價40例RRMM患者PD-1抗體Pembrolizumab與來那度胺和地塞米松聯合用藥療效的Ⅰ期臨床試驗中，ORR為50%(20/40)，其中非常好的部分緩解5例，部分緩解14例；29例來那度胺耐藥患者的ORR為38%(11/29)[46]。另一項Ⅱ期臨床試驗表明，在48例接受過IMiDs和PIs治療的RRMM患者中，Pembrolizumab聯合泊馬度胺和地塞米松的ORR達60%(29/48)，其中，6%(3例)患者獲得嚴格完全緩解，2%(1例)的患者獲得完全緩解；在35例PIs和IMiDs均耐藥患者中，有效率達68%；安全性方面，40%(19例)的患者發生了3～4級不良反應(血液學毒性、高血糖、肺炎)[47]。在上述研究數據基礎上進行的Pembrolizumab相關Ⅲ期臨床試驗，由于接受Pembrolizumab聯合IMiDs治療試驗組患者死亡人數的增加，FDA停止了相關的臨床試驗[48]。目前，PD-1抗體單藥的臨床試驗還需進一步探索和完善。

6 小 結

近年來，隨著新藥的開發應用，尤其是IMiDs、單克隆抗體等免疫治療策略的應用，使MM的治療取得了顯著進展，MM患者生存結局得到明顯改善，但由于MM異質性以及患者耐藥和復發問題，MM的治療仍面臨巨大挑戰。免疫療法在MM治療中占舉足輕重的地位，故需更深入地研究MM的生物學特征及發病機制，尋找和識別新的治療靶點，同時，在臨床試驗中進一步調整和研究已有藥物的最佳用藥方式及藥物聯合方案等需，為患者提供最優治療選擇。