降鈣素原在卒中相關性肺炎中的研究進展

霍曉麓,楊曉綱,王水利

(1.西安醫學院,西安 710068； 2.蒲城縣醫院呼吸內科，陜西 渭南 715500； 3.陜西省人民醫院呼吸與危重癥一科一病區，西安 710068)

生理情況下，PCT是由甲狀腺濾泡旁C細胞分泌產生的，半衰期為 24～35 h，可通過腎臟清除。臨床工作中可通過檢測PCT的水平對感染性疾病進行診療。PCT也受眾多因素影響，導致靈敏度較低。有研究發現，感染加重前3 d，PCT的水平變化并不顯著，因此固定時間測定PCT對預后評估有局限性，而動態監測PCT變化意義更大[1]。一定程度上PCT清除率對卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)的診療、早期識別神經功能損傷及評估患者預后有一定的價值[2]。一旦發生SAP往往涉及神經系統、呼吸系統及心血管系統等多個系統的疾病，因此應引起多學科重視[3]。PCT清除率在評判SAP進展及預后方面有一定的意義。SAP患者以老年人居多，而老年人往往合并的基礎病較多，臨床癥狀不典型，從而加大了診斷難度。此外，也不排除PCT假陽性或假陰性的可能，影響了診斷的準確性，從而不能合理指導抗生素應用[4]。近年來國內外關于PCT在SAP診斷、指導抗生素應用及評估預后等方面的報道逐漸增多，現就這方面進行綜述總結，以指導臨床應用。

1 PCT對SAP診斷的意義

1.1PCT在SAP診斷中的價值 2003年，Hilker等[5]提出了SAP的概念，其是指卒中后7 d內下呼吸道發生感染，發生率約為14%。對于SAP的診斷標準，國內外有所不同。SAP的危險因素包括患者免疫力低下、咳嗽無力、長期臥床以及使用抑酸藥物。SAP的致病菌以革蘭陰性桿菌和厭氧菌為主，多為多重混合感染，發生后病情易遷延反復，預后較差，是腦卒中患者病情加重和死亡的主要原因[6-7]。SAP的病程復雜，臨床表現多樣但不典型，可以發熱或電解質紊亂作為首發癥狀。動物研究發現，發熱會加劇炎癥反應，導致受損神經元炎癥介質集聚，進一步造成腦水腫，增加死亡風險[7]。細菌和脂多糖進入血液可激活凝血和纖維蛋白溶解系統，導致梗死區擴展，疾病迅速進展，從而加大診斷難度[8]。早期診斷SAP對患者的預后起著關鍵作用。PCT診斷感染的特異度和靈敏度顯著高于其他指標，特別是對于細菌感染的意義更大。PCT可作為區分感染性和非感染性全身炎癥反應的標志物[9]。PCT的水平與疾病的嚴重程度及體內的炎癥反應程度相關，可作為SAP診斷及評估預后的良好指標[4]。

1.2SAP對PCT診斷價值的影響 隨著醫療技術的進步和診療手段的規范化，PCT對于SAP的診斷價值逐漸出現爭議，推翻了之前PCT在感染性疾病中的重要地位。重癥SAP患者存在急性腎損傷或使用腎臟替代治療時對PCT的水平有嚴重影響。此外，反復的炎癥損傷可導致PCT的反應較差，并低于預期的峰值濃度。因此，不建議在此背景下過度依賴PCT的診斷。另外，Hug等[10]認為，中樞神經系統損傷早期產生和釋放PCT抑制因子，這種抑制作用在創傷后2周更明顯，隨著中樞神經系統的修復，這種抑制作用也逐漸減弱。因此，卒中早期根據PCT水平輔助診斷或指導抗生素治療，極可能導致錯誤診斷、抗生素使用延遲或過早停藥。雖然經過多年研究，但關于卒中早期PCT是否可輔助診斷SAP仍然存在爭議。

2 PCT在SAP治療中的應用

2.1PCT指導SAP的治療 英國國立衛生研究院不推薦預防性使用抗生素預防SAP，早期預防可能會造成抗生素暴露[11]。大樣本研究也表明，預防性使用抗生素并未改善患者的預后[12]。Kalra等[13]研究發現，預防性使用抗生素組有13%(73/564)的患者發生SAP，而對照組例有10%(52/524)的患者發生SAP，兩組比較差異無統計學意義。因此認為預防性使用抗生素并未降低SAP的發生率。Westendorp等[14]的研究表明，預防性使用抗生素不會改善SAP患者的預后。對于SAP患者，找到一項可靠的感染指標至關重要，根據PCT的水平波動調整抗生素的使用療程及劑量已得到不少專家的認可，臨床工作中也已證實了PCT對SAP患者的治療有指導作用，可提高醫療安全性。Lam等[15]將卒中患者分為指導抗生素啟用組、指導抗生素終止組和標準護理組，研究發現，PCT指導抗生素終止組顯著降低了SAP患者30 d內死亡率，抗生素使用療程平均縮短1.3 d，且不影響SAP患者的長期預后。Huang等[16]對5136例SAP患者的分析顯示，PCT指導抗生素終止組治療時間縮短1.67 d,短期死亡率也低于其他組(P=0.02)，故認為PCT指導抗生素的停止時間可降低短期死亡率。Subedi等[17]對236例感染者進行篩查發現，PCT指導抗生素使用組的治療時間為6.3 d，標準治療組為9.7 d，比較差異有統計學意義。PCT可指導SAP患者合理使用抗生素，其對臨床醫師和患者均有積極意義。

2.2PCT指導SAP治療的爭議 在治療過程中考慮到SAP患者可能存在個體差異，病情易反復，且機體中影響PCT的因素眾多，因此僅根據PCT水平變化指導SAP患者的抗感染治療存在一定的局限性，可能會導致一定誤差與偏倚。Maseda等[18]研究發現，根據PCT的水平指導抗生素應用可使治療時間縮短50%；根據PCT的波動程度調整抗生素組起始治療時間較經驗治療組明顯縮短，但細菌清除率與復發率比較差異無統計學意義。對42例中樞神經損傷患者的研究顯示，僅4例患者感染期間血PCT峰值≥10 μg/L，根據肺部感染發生時間將患者分為中樞神經系統損傷后0～3 d組、4～7 d組、8～14 d組及≥15 d組，所有分組患者血PCT的水平逐漸減低。即使存在尚未控制的肺部感染，PCT<0.5 μg/L者約38.1%[19]。因此，不能將PCT的水平作為指導神經系統損傷感染抗菌治療的唯一標準。

有研究發現，被診斷為下呼吸道感染的患者中，PCT的假陰性率高達30%[20]。PCT算法的“盲目”應用可能是不安全的。PCT算法與住院期間PCT的相對變化與基線值有關。因此，在臨床工作中根據PCT的動態變化調整抗生素的使用，一定程度上可預防抗生素濫用，減少抗生素暴露，為避免延誤病情，應綜合患者的癥狀及其他輔助檢查以評估治療效果，完善治療方案，改善患者預后。

3 PCT對SAP預后的指向性

SAP患者的預后受多種因素影響，臨床工作中多采用牛津殘障評分、美國國立衛生研究院卒中量表以及實驗室指標等共同評估SAP患者的預后，對預后較差者進行早期針對性干預可提高患者短期及長期生存率[21]。傳統感染指標對感染性疾病的診斷存在局限性，可導致抗生素的不合理使用，從而影響診療過程和預后評估。有研究以卒中后3 d內血PCT的水平為0.5 μg/L為標準，將37例腦卒中者分為PCT高水平組和低水平組，多因素回歸分析顯示，高水平組患者的生存時間較低水平組更短，高PCT水平提示腦卒中患者預后不良，PCT的水平與生存期相關[22]。Ulm等[23]對227例腦卒中患者進行研究發現，PCT指導用藥者抗生素治療時間未見縮短，PCT指導用藥組和對照組SAP的發生率和死亡率比較差異無統計學意義，PCT指導抗生素使用未降低SAP的發生率，也未明顯改善卒中結局。病例回顧研究顯示，SAP治療后的第3、5及7日PCT水平的變化與其清除率可反映治療效果，并與患者預后呈正相關[24]。有研究提出，通過監測PCT清除率評判SAP患者的預后較PCT水平意義更大，PCT下降的程度更能反映患者抗感染治療后病情的變化，一定程度上可評估患者的短期預后[25-26]。雖有大部分研究認為PCT對SAP患者的預后有一定的指向性，但在實際臨床工作中SAP多為高齡患者，合并癥多，一般情況差，因而不能單獨根據PCT的水平變化評估預后，否則可能會錯誤判斷病情，辨證地參照PCT水平和清除率評估預后更具意義。

4 SAP合并癥對PCT的影響

腦卒中患者若同時合并其他疾病時可能會影響PCT的水平，進而對SAP的診斷造成影響。腦卒中病灶的大小決定免疫抑制的程度和感染的易感性，梗死面積越大患者越易感染[27]。若SAP患者合并非細菌感染性全身炎癥如熱休克、急性移植物抗宿主反應，自身免疫性疾病、各種不同程度的血管炎和副癌綜合征等，PCT在診斷時出現假陽性。某些炎性細胞因子如白細胞介素、腫瘤壞死因子-α可影響PCT的產生，病毒感染釋放腫瘤集落刺激因子可使PCT水平下降，導致出現假陰性結果。血培養證實，菌血癥時，使用抗生素后PCT的水平迅速下降，隨后處于正常范圍內，盡管菌血癥持續存在，但PCT出現假陰性，考慮與免疫耐受機制有關[28-29]。事實上，一些促炎途徑的選擇性阻斷、細菌內毒素激活、細胞因子等均可影響PCT的產生，導致長期惰性，造成PCT假陰性[30]。還有很多因素可導致非細菌性PCT水平的升高，如外科手術后、嚴重創傷、嚴重灌注不足等，因此臨床判斷檢測結果時應綜合考慮，評估PCT診斷感染的可靠性。SAP患者可能存在多種合并癥，且病理機制復雜，在診療過程中PCT的水平波動較大，給評估疾病嚴重程度帶來阻礙，因此需要臨床醫師一一鑒別。

5 PCT聯合其他指標在SAP中的應用

PCT的應用受多種因素影響，存在局限性。因此，聯合其他感染標志物可提高診斷SAP的準確性。C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞計數、中性粒細胞比率等是臨床常用的感染指標。各項感染指標在臨床應用過程中均存在優勢和不足。CRP是由肝臟合成并分泌的急性期反應蛋白，診斷感染的靈敏度為68%～92%[31]。有研究認為，CRP水平的變化可指導抗生素的應用，以避免抗生素的過度使用[32]。CRP 的產生和清除不受腎替代治療或免疫抑制劑如糖皮質激素的影響，但除細菌感染外，病毒感染、急性排異反應、外科手術等均可使CRP的水平升高，其對感染缺乏特異性[33]。白細胞計數及中性粒細胞比率在重癥感染，使用糖皮質激素及應激反應時亦可下降。在SAP整個診療過程中，聯合兩種或兩種以上的感染指標可顯著提高診斷的靈敏度和特異度。研究表明，單獨使用某種感染指標診斷感染過于片面，易造成誤診和漏診[34-35]。Rumende和Mahdi[36]發現，采用PCT+白細胞計數+CRP評估SAP預后的靈敏度為96.3%，特異度為66.7%。多項研究表明，聯合使用感染指標可為臨床工作提供更多幫助，對患者來說也是利大于弊，尤其是SAP患者病情復雜，聯合使用相關指標評估患者病情變化和預后可提高診療的準確性和安全性[37-38]。在臨床工作中有多項實驗室指標和臨床評分項目可對SAP和疾病嚴重程度進行輔助判定，如急性生理學和慢性健康狀況評價、早期預警評分及潛在危重癥評分等，以綜合判斷患者病情變化，避免延誤病情。因此，臨床醫師應聯合測定PCT、白細胞計數、CRP及各項評分項目，最大化提高診斷和治療的準確性。

6 小 結

PCT是診斷細菌感染最重要的生物學標志物之一，在臨床感染性疾病診療中起預警作用。SAP是腦卒中患者常見的并發癥，臨床上診斷不易，PCT的輔助診斷及指導治療在一定程度上減少了抗生素的使用療程，縮短了住院時間，保障了患者安全。隨著疾病過程的演變，PCT水平受到諸多因素影響，指導抗生素用藥方面存在爭議。PCT仍不能替代病史詢問和體格檢查，更不能作為診斷、指導治療、評估預后的唯一標準。PCT聯合臨床其他感染指標可一定程度上提高診斷感染的靈敏度和特異度，提高診斷的準確性、患者的安全性，使SAP的診療進展向前邁進一大步。