胰十二指腸切除術后胰瘺防治的研究進展

徐佳琪，陳啟龍

(新疆醫科大學第一附屬醫院胰腺外科，烏魯木齊 830054)

胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)自1935年由Whipple等[1]首次實施以來，已成為治療胰腺、壺腹周圍、膽管下段良惡性疾病的經典術式。由于其手術切除臟器多，消化道重建復雜，故術后并發癥的發生率可高達20%～60%[2]。術后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)是胰腺術后“三聯癥”(胰瘺、腹腔感染和大出血)的始動因素,它可直接導致住院時間延長，治療費用增加，嚴重者甚至成為PD術后患者初期死亡的主要因素。為解決POPF這一難題，各國團隊基于其定義、診斷標準及嚴重程度分級對POPF的發生機制、危險因素、治療方式等多方面進行了研究，他們嘗試通過各種預防及治療措施避免胰瘺的發生，但其發病率并無明顯改善。隨著POPF共識的發展及大量國內外研究的進展，目前普遍認為對于胰瘺的管理重點在于早期預測其發生及嚴重程度、采取個體化預防方式、及時實施干預措施、針對B、C級胰瘺進行多學科綜合治療。現就PD后POPF防治的研究進展進行綜述。

1 POPF概述

2005年，37名胰腺外科醫師成立了國際胰腺外科研究小組，第一次為POPF提出了標準化的全面定義，并基于術后腹腔引流液中的淀粉酶含量制訂了診斷標準[3]。隨后在2016年發布的更新版[4]對2005年版POPF的定義及診斷進行了修訂和更新，統一了分級標準，使其更具有臨床可操作性，更利于學術界進行學術交流[5]。2016版胰瘺的定義為胰腺導管系統和另一個上皮表面之間形成的富含胰腺來源酶液體的異常通道；診斷標準為術后>3 d任意量的引流液中淀粉酶水平高于正常血清淀粉酶水平上限3倍以上，且與臨床治療預后相關。同時，根據具體實施的臨床干預措施將原標準中的A級重新定義為生化漏，不再診斷為胰瘺；將B級、C級胰瘺統稱為臨床相關胰瘺。

2 胰瘺本質

胰瘺本質上分為兩種[6]：①由胰腸吻合失敗引起的胰腸吻合口瘺。吻合失敗后漏出的胰液、膽汁及腸液中的細菌可繼發嚴重腹腔感染，且胰液中的胰蛋白酶被膽汁、腸液激活后，可消化腐蝕吻合口及周圍組織，進一步加重感染，甚至繼發致命性大出血，屬高危胰瘺。②由胰腺實質滲漏引起的胰瘺。術中對胰腺的分離、切割、電凝、縫扎等操作引起胰腺創面、針孔的胰液滲漏，其中僅含胰液，胰蛋白酶未被激活，較少引起嚴重并發癥，故引流通暢即可治愈，屬低危胰瘺。

Connor[7]通過查閱1 020篇文獻，納入26篇進行分析提出：PD后大部分POPF是由術中胰腺血液灌注改變導致的術后胰腺炎引起，并提出可通過術后2 d內存在胰腺炎癥的生化證據(尿胰蛋白酶原2>50 μg/L或血清淀粉酶/脂肪酶大于正常上限)定義胰腺術后胰腺炎，這為POPF發生機制的研究提供了新思路。根據對這一機制的理解，今后的研究可能需要進一步探究術中胰腺的解剖順序，如在傳統的PD中，胰頭的血液流入和流出控制在手術早期進行，而胰腺在切除階段后期被橫切，這可能使得胰腺實質存在較長時間的缺血。

3 危險因素

POPF的危險因素主要包括以下3個方面：①患者因素，如年齡、術前黃疸程度、營養狀況、有無合并基礎疾病等；②胰腺局部因素，如較軟的胰腺質地、胰腺斷面血供較差、胰腺病理類型、主胰管直徑<3 mm等；③手術相關因素，如外科操作技術缺陷、鉤突殘留、胰腸與膽腸吻合口間距處置不當[8-13]。

4 預測體系

隨著外科學技術的進步，外科醫師采用了多種方法試圖降低POPF的發生率，但仍未找到有效的解決方法，因此目前針對胰瘺的治療方案由等待胰瘺出現后給予相應治療轉變為及時地預測胰瘺概率、甄別POPF高危患者、決策個體化手術方式及積極的術后防控。各國團隊基于胰瘺危險因素建立了多種POPF預測體系，現按照各預測體系納入的臨床參數將其簡單分為術前參數、術前+術中+術后參數、術后參數三類預測體系。

4.1術前參數 Wellner等[8]根據POPF的危險因素包括年齡>66歲、術前診斷非胰腺癌和慢性胰腺炎，各賦+1分，保護因素包括吸煙史、體重減輕史、急性胰腺炎病史，各賦-1分，計算總分后行胰瘺風險分層，并經279例患者驗證上述臨床參數對患者進行POPF風險的術前分層是可行的。Sato等[9]將體質指數(body mass index，BMI)與預后營養指數之比作為術前參考指標用于預測87例接受PD后POPF的發生，結果顯示其較兩者其中之一對POPF發生的預測價值更高。Yamamoto等[10]采用性別、是否為胰腺癌、主胰管指數(主胰管直徑與胰體最短直徑比值)、門靜脈是否受侵、腹腔內脂肪厚度(臍水平腹直肌腹腔內側面至腹主動脈后壁間的距離)5項指標建立預測模型，經過驗證顯示它們均具有良好的預測價值。陳依然等[11]利用術前BMI和CT中胰管直徑為預測參數編寫POPF風險計算軟件，結果顯示隨BMI增大及CT所示胰管直徑的減小，胰瘺的發生風險相應增加。楊美文等[14]認為，術前胰腺CT值≤40 Hu及胰腺小葉纖維化百分比≤25%可作為胰腺纖維化程度的量化指標，對POPF具有中等預測價值。余淼等[15]在一項回顧性分析中引入胰腺指數的概念，即術前CT圖像中胰管寬度與胰腺厚度的比值，結果發現當胰腺指數>0.15時，POPF的發生率明顯降低。

4.2術前+術中+術后參數 哈佛大學醫學院、華盛頓大學醫學院和賓夕法尼亞大學醫學院采用胰腺質地、胰管直徑、術中出血量和病理4項指標共同建立了一套胰瘺風險評分(fistula risk score, FRS)系統，他們將上述4項參數累計總分后歸為4個風險階層：可忽略不計風險(0分)、低風險(1～2分)、中等風險(3～6分)、高風險(7～10分)[12]。自FRS系統建立以來，多項對其準確性的驗證性研究均認為該預測系統能有效預測POPF，特別是臨床相關性術后胰瘺[16-18]。Gaujoux等[13]根據BMI>25 kg/m2、胰腺脂肪變性、胰腺去纖維化3項POPF獨立危險因素建立預測模型，由于其參數較難以量化，故目前未得到廣泛使用。

4.3術后參數 一項研究顯示，術后第1天引流液淀粉酶水平高于2 365.5 U/L、術后第4天血清淀粉酶水平高于44.2 U/L可作為POPF的預測因子[19]。Yamashita等[20]發現，作為PD后胰瘺診斷標準的淀粉酶水平并不總是與POPF的嚴重程度相平行，同時他們還研制出一種“蛋白酶探針”用于評價引流液中的蛋白酶活性，并為比較引流液中的蛋白酶活性與淀粉酶水平對POPF的診斷價值與預測價值開展了一項前瞻性研究。結果顯示，淀粉酶水平較蛋白酶活性有更加明顯的晝夜變化；且術后早期胰腺蛋白酶活性較淀粉酶水平對臨床相關性術后胰瘺診斷的敏感性與特異性更高，提示胰蛋白酶活性能更早期、快速、準確地預測POPF的發生發展。Connor[7]在驗證了一部分POPF是由殘余胰腺術后胰腺炎所致這一假說后提出，可通過評價術后胰腺炎(C反應蛋白，術后第2天的臨界值為180 mg/L)來預測POPF的嚴重程度。一項前瞻性研究評估了C反應蛋白和降鈣素原水平對POPF的早期預測價值，結果顯示術后第1天測得C反應蛋白>92 mg/L和降鈣素原>0.4 mg/dL與POPF發生的相關性最高，即術后第1天C反應蛋白>92 mg/L及降鈣素原>0.4 mg/dL可早期預測POPF[21]。

在以上預測體系中，FRS系統因其指標較易得到、操作較為簡單，有較強的準確性，目前已被我國胰腺術后并發癥診治專家共識推薦使用[22]。但其臨床實用性及對指導臨床決策的價值還需多中心、大樣本的前瞻性對照研究進一步探討。

5 預防方式

5.1營養 近年來，研究表明BMI與POPF的發生具有相關性：在87例接受PD的前瞻性隊列研究中，BMI越高則POPF的發生風險越高[9]。Ekstr?m等[23]對328例PD患者行回顧性分析發現，與BMI<25 kg/m2的患者相比，BMI≥25 kg/m2的患者POPF發生率高。其原因可能為過多的腹壁、腹腔及胰周脂肪影響胰腺組織的暴露，術中胰腺被膜容易受損傷從而發生胰瘺；或BMI影響胰腺臟器脂肪水平，質軟的胰腺較易發生POPF，因此術前降低BMI是否可預防POPF的發生需進一步探討。此外，Nishida等[24]對266例PD患者的臨床資料進行回顧性研究發現，通過術前CT圖像計算骨骼肌質量而診斷為肌肉減少癥患者的POPF發生率更高，雖然肌肉減少癥與POPF之間的病理生理學機制尚未證明，但這提示改善營養狀況對預防POPF是有意義的。然而，最佳的營養途徑尚存爭議。2006年，歐洲臨床營養和代謝學會發布的外科手術臨床營養指南建議，在胃腸道手術后使用術后早期腸內營養或口服標準營養補充劑[25]。2017年該指南更新觀點：早期經口飲食是手術患者的首選營養攝入方式[26]。法國的一項多中心、隨機、對照試驗結果顯示，PD后早期鼻空腸腸內營養與嚴重POPF相關，不推薦使用鼻空腸腸內營養[27]。這提示，術后早期經口飲食將會成為未來腸內營養途徑的最佳選擇。

5.2新輔助化療 近年來，新輔助化療在胰腺癌的治療中得到廣泛應用。美國外科醫師協會國家外科手術質量改善計劃分析了3 408例接受胰腺切除術患者的數據得出，新輔助化療與較低的POPF發生率相關[28]。Heinrich等[29]在2001—2007年開展了一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，結果顯示對于可切除的胰腺癌而言，新輔助化療可降低包括胰瘺在內的多種術后并發癥的發生率，且不增加圍術期死亡率。另一項納入58例接受遠端胰腺切除術的胰腺導管腺癌患者臨床資料的回顧性隊列研究顯示，新輔助放化療后POPF的發生率顯著降低[30]。目前，新輔助化療降低POPF發生率的機制尚不確定，推測它能夠引起胰頭部胰腺導管阻塞和遠端腺體萎縮，從而減少術后漏出的胰液。

5.3抑酶藥物 生長抑素對胰腺外分泌功能有抑制作用，這一作用曾被認為能有效減少胰液的分泌和降低胰瘺的發生率，因此被廣泛應用[31]。然而，近年生長抑素類似物的使用成為爭論的焦點。Lowy等[32]對120例接受PD治療的壺腹周圍惡性腫瘤患者進行了單中心隨機對照試驗，結果發現奧曲肽治療與POPF的發生率顯著降低無關。另一項研究將50例患者隨機分為兩組，一組(n=25)使用生長抑素治療，另一組(n=25)使用奧曲肽治療[33]。結果顯示，生長抑素組有8%發生胰瘺，奧曲肽治療組胰瘺的發生率為12%，兩組的差異無統計學意義。此外，2014年的一項單中心隨機雙盲試驗驗證了帕瑞肽在PD后的療效，即降低POPF、腹腔膿腫的發生率[34]。因此，目前關于胰腺切除手術后是否使用抑酶藥物尚未達成共識。

5.4手術

5.4.1吻合方式 PD對殘余胰腺的處理仍是一個重要的爭論話題，至今仍沒有明確的最佳手術技術被證明與降低POPF的發生率直接相關。一項評估不同吻合方式影響POPF的前瞻性多中心隨機對照試驗將胰胃吻合術與傳統的胰空腸吻合術進行了比較，理論上酸性環境會使胰酶失活且胃上皮缺乏能夠激活胰蛋白酶的腸激酶這兩機制可降低胰胃吻合術后POPF的發生率，然而在這項研究中兩組的POPF發生率差異無統計學意義[35]。一項Meta分析比較了607例接受胰胃吻合術的患者和604例接受胰空腸吻合術的患者，結果顯示使用胰胃吻合術技術能顯著降低POPF的發生率[36]。而另一項對58例接受胰腺中段切除術患者進行的回顧性隊列研究顯示，胰胃吻合術與嚴重的POPF顯著相關[37]。Senda等[38]開展的一項隨機臨床試驗未證明套入式或導管-黏膜式胰腸吻合術對避免POPF的優勢，但該研究顯示對于質軟的胰腺選擇套入式胰腸重建可降低臨床相關性術后胰瘺的發生率。雖然“最佳”的胰腸吻合方式目前仍未得到明確解釋，但相對成功的胰腸重建可能更多地依賴于外科醫師豐富的手術經驗，需要細致的吻合技術，保證吻合口有良好的血液供應及無張力吻合，且能夠根據胰腺的局部特征及其他高風險因素調整吻合方式[39]。

5.4.2胰管支架 胰管支架能夠將殘余胰腺分泌的胰液直接引流到遠離胰腺吻合口的下游，可避免無意中縫閉胰管，理論上其可減少胰瘺的發生,降低胰瘺的嚴重程度，因此它常被用于胰管空腸導管-黏膜吻合術式[40]。胰管支架常被分為內引流或外引流，內引流是指支架遠端留置于腸管中，支架也可以通過腹壁引至體外排出，即外引流。一項關于FRS高風險的改善策略研究，納入17個中心的5 323例PD患者，結果顯示使用胰管支架是胰瘺發生的危險因素，且支架內引流術較外引流對POPF發生的影響更大[41]。一項隨機對照試驗[42]納入328例行支架內引流、外引流術的患者，結果顯示臨床相關性術后胰瘺的發生率分別為18.9%和24.4%，其結論支持支架內引流術，但是該結果置信區間較寬且未進行胰瘺風險分層。余安等[43]納入4篇前瞻性隨機對照研究及3篇臨床對照研究進行薈萃分析，結果認為胰腺外引流術可減少胰瘺的發生。2017年，國際胰腺外科研究小組在關于PD中胰腺吻合術的立場聲明中提出：不推薦常規行胰管支架置入術，但在FRS高風險患者中可考慮支架外引流術[39]。雖然以上研究顯示，胰管支架外引流甚至不采用胰管支架能降低胰瘺的發生率，但在臨床工作中不可盲目依從，應綜合考慮胰瘺風險、其他高危因素及手術醫師技術特點等，選擇合適的引流方式操作以達到更理想的效果。

5.4.3腹腔引流 手術中是否擺放腹腔引流管對于影響POPF的風險和術后并發癥尚不確定，這也是目前爭論的焦點。Witzigmann等[44]的一項雙中心、隨機試驗評估了395例PD患者，結果顯示無腹腔引流的患者與較低的POPF發生率相關，而是否行腹腔引流在術后介入干預治療方面差異無統計學意義，其缺陷在于這項研究術前并沒有進行FRS分層預測POPF。在一項前瞻性研究中，114例PD患者被隨機分配成早期(第3天)和晚期(第5天)拔除腹腔引流管兩組，結果顯示早期拔除組腹部并發癥及肺部并發癥的發生率均較低[45]。目前認為，可以選擇性采取引流方式，無腹腔引流可能適合于FRS低風險者(胰管直徑較寬和質地較堅硬的胰腺組織)，對于FRS風險低的患者應盡早拔除引流管，但是否拔除引流管仍需根據引流液每日引流量、性狀及淀粉酶水平進行評估。

6 治療方法

隨著影像學和微創技術的發展，B超或CT掃描發現經皮途徑可安全接近的腹腔內血腫或者積液，在B超或CT的引導下穿刺至血腫或積液區置管并引流這一治療方式已被證明是有效和安全的[46-47]。在積液被包裹形成囊腫或不能通過經皮途徑達到時，可利用內鏡超聲通過胃后壁來排出這些積液[48]。在B/C級POPF患者中，血紅蛋白顯著下降伴隨血流動力學不穩定時應懷疑腹腔出血的可能，此時應立即使用CT血管造影檢查評估這類患者，以確定假性動脈瘤和(或)動脈出血點，隨后可以用血管造影支架和(或)栓塞來進行干預[49-50]。這種微創方法對于管理這些血管并發癥是有價值的，可避免需要重新剖腹手術的可能及其相關風險。雖然影像學和血管介入技術的進步使得因嚴重POPF再次剖腹手術的需求下降[51]，但仍有一些情況需選擇剖腹手術，如合并感染的腹腔積液且微創治療困難者，需立即清除大量血腫及災難性出血，剖腹手術不僅能夠迅速實現止血，還能同時進行徹底腹腔灌洗和有效引流。

7 小 結

雖然關于胰腺POPF的研究已進行了數十年，但其發生率仍保持不變。這與POPF復雜的病理生理學發生機制有關，且現有的研究在預測及防治方面難以達成共識。未來可進一步研究POPF的發生機制；建立綜合性、可操作性強的預測體系，同時需行多中心、大樣本量的前瞻性試驗以驗證其準確性；結合新輔助化療的腫瘤學治療效應探討其對轉化手術之后胰瘺及其他并發癥的影響。此外，還需制訂POPF分層管理細則以優化管理。