熱射病相關彌散性血管內凝血的研究進展

胡丹鳳，葉 文

(武裝警察部隊安徽省總隊醫院重癥監護室，合肥 230041)

熱射病是一種嚴重的中暑，是一種危及生命的疾病，其特征為暴露于高溫環境下核心體溫超過40 ℃，從而導致多器官功能衰竭[1]。熱射病分勞力性熱射病和非勞力性熱射病兩種，若不及時治療，病死率可高達30%～50%[2-3]。隨著全球氣候變暖和高溫天氣的延長，熱射病的發病率及其導致的死亡率有逐年上升的趨勢。特別是在重癥熱射病的救治方面，存在臨床檢測指標和預后預測指標缺乏特異性，基于外在表現的臨床分型簡單化，病理生理過程不明確，針對性的規范治療欠缺等問題。近年來，隨著對熱射病發病趨勢和彌散性血管內凝血(disseminate intravascular coagulation，DIC)認識的進一步加深，人們開始探討熱射病相關的DIC并探尋新的診斷及治療方法。Jilma和Derhaschnig[4]研究表明，熱射病患者死亡率高的原因之一為體內凝血時間的改變及血小板計數的變化，特別是并發了DIC。Hifumi等[5]針對DIC在熱射病患者中的意義進行研究得出，DIC是導致熱射病患者死亡的獨立危險因素，并提出血液學功能障礙是熱射病治療的潛在靶點。但其作用機制尚不完全明確。現就熱射病相關DIC的研究進展予以綜述，旨在提高臨床救治率，降低死亡率及致殘率。

1 熱射病相關DIC的發生機制

1.1凝血與抗凝血系統失衡 熱射病的典型臨床癥狀為高熱、無汗、昏迷。其對凝血功能的影響主要表現為皮膚瘀斑、結膜出血、黑便、血尿、顱內出血等，合并DIC提示預后不良。楊曉麗等[6]及陳潔坤等[7]的研究均表明，凝血功能障礙可加速器官損傷，早期發生DIC，使患者病死率升高，說明凝血功能與病情嚴重程度及預后密切相關。同時，體內各種凝血因子、抗凝因子、纖溶因子的數量發生變化或功能障礙，血小板的質和量發生異常，均可使凝血與抗凝血功能紊亂。因此，凝血-抗凝血系統平衡是阻止多器官功能衰竭發生及改善患者預后的關鍵。有動物實驗得出，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)和纖維蛋白原水平的改變與發生中暑的犬12～24 h之內體內呈現的異常結果相關，DIC發生的24 h內，死亡犬體內的凝血異常明顯增加[8]。可見，熱射病最具破壞性的后果之一為凝血功能紊亂和DIC的形成[9]。另一個動物研究發現，熱射病是通過組織因子或依賴凝血因子Ⅶa啟動了凝血途徑[10]。因此，對于熱射病應盡早識別潛在的DIC，糾正凝血功能紊亂，減少重要器官的損害，提高診斷率，降低病死率。

1.2炎癥介質的激活 熱射病的病理生理過程表現為高熱導致的熱應激直接激活炎癥反應系統，釋放大量中性粒細胞、多種炎癥介質和氧自由基，導致有效循環血量減少，組織灌注不足，蛋白質變性，從而引起DIC的發生[11]。研究證明，致命性熱射病患者多死于多器官功能衰竭，其是由血管內皮細胞受熱損傷后，機體產生的全身炎癥反應綜合征、凝血功能障礙甚至DIC引起，因此多器官功能衰竭是熱射病發生的關鍵[3]。熱射病中，熱量和炎癥介質增加可誘導內皮細胞損傷，使內皮細胞抗凝功能降低，抗凝與纖溶系統失衡，凝血因子大量耗竭，最終導致DIC的發生。

1.3血管內皮損傷 內皮細胞損傷是熱射病相關的DIC病理生理學中最重要的特征之一[12]，且凝血劑活性與內皮細胞狀態密切相關[13]。另外，強烈的熱應激可能誘導內皮細胞凋亡，即內皮細胞在對熱應激的急性反應期表現出顯著的細胞凋亡，從而引起凝血功能紊亂。凋亡的內皮細胞表現為凝血抑制劑的表達減少，如血栓調節蛋白、硫酸肝素和組織因子途徑抑制劑，質膜中蛋白S部分暴露，從而激活促凝通路，導致凝血功能紊亂[14]。此外，損傷的血管內皮細胞，暴露膠原，使血小板黏附、聚集，形成微血栓，出現微循環功能障礙，導致凝血功能嚴重紊亂，從而促進DIC的發生[14]。

1.4熱適應的影響 熱適應即長期在熱環境中生活人群的熱耐受能力比短期進入熱環境人員明顯增強的生物學現象[2]。研究證明，熱適應對熱環境下的性能和健康至關重要[15]。根據目前軍事形勢下對官兵訓練強度的逐漸增大，熱適應的鍛煉和監測可以對官兵體能進行進一步的測試，增強他們從短期熱適應向長期熱適應過渡時機體對熱損傷的保護能力，減少熱射病的發生。研究者建議使用標準耐熱測試來驗證，其中短期熱適應的特征為早期皮質醇的減少，而長期熱適應通過心率變異性和腎上腺素興奮性的變化來衡量。Racinais等[16]研究了在長期熱適應中通過人體運動來評估交感神經反應的方法，并在短期熱適應和長期熱適應的過渡期間，提出了自主神經紊亂的新證據。下一步需繼續確定自主神經系統與交感腎上腺和細胞/代謝變化之間的關系，以推進熱適應，從而減少熱射病相關DIC的發生，增加高溫環境下機體的安全性，降低患病率。

2 熱射病相關DIC的檢測指標

目前，臨床對熱射病的臨床分型無確切報道，且其相關的評分系統診斷的敏感性較差，常規的凝血指標(APTT、PT)僅反映血漿中凝血因子的作用，不能代表全血凝血激活的狀態。而熱射病相關DIC的炎癥反應較重，故需要建立大數據基礎上的DIC診斷評分系統，以進一步提高診斷價值。

2.1凝血指標和血小板 DIC發生時大量消耗凝血因子及血小板引起出血，從而引起廣泛血栓形成、組織灌注不足，最終導致熱射病發生。臨床上，凝血功能狀態的主要檢測儀器為血栓彈力圖，其工作原理為以一根螺旋絲感受旋轉的血樣試杯中的血液凝固后彈性信號改變，指標包括：R(反應時間)，即血標本液態至纖維蛋白的形成時間，反映凝血因子功能；angle(a角)和K，反映凝血塊形成速率，間接反映纖維蛋白原功能和血小板功能；MA(最大血塊強度)，反映最大的凝血塊強度，與血小板功能及纖維蛋白原功能有關；LY30(30 min血塊溶解百分比)，反映血液溶解程度。2008年，Ganter和Hofer[17]使用臨床凝血監測及凝血和血小板功能分析儀(Sonoclot分析儀)分析DIC患者體內凝血指標的變化，并詮釋了Sonoclot分析儀具有以下功能：①鑒別高凝和低凝狀態；②監測血小板功能；③區分原發性纖溶亢進和繼發性纖溶亢進的病理狀態，其準確率高于常規凝血檢驗。Wan等[18]對2010—2013年入住重癥監護病房的237例合并DIC的患者進行分析發現，Sonoclot分析儀可以預測DIC患者的死亡率。有研究表明，使用Sonoclot分析儀預測臨床止血是否正常，其準確率遠高于常規凝血實驗方法，且對血小板功能障礙有更好的指導作用，能更全面地評估凝血因子、血小板功能變化，對DIC診斷有很大價值[19]。學者在研究DIC發病和凝血機制的基礎上，將Sonoclot分析儀運用于熱射病相關DIC的早期診斷、發展進程、凝血指標及血小板的消耗程度、治療劑量的調整等，以提供更為精準的臨床治療[20-21]。Sonoclot分析儀的便捷不僅為臨床提供了動態數據，還能提高DIC的診斷效能。因此，Sonoclot分析儀能為熱射病相關的DIC診斷及監測提供新思路。而血栓彈力圖為檢測凝血的纖溶狀態提供了客觀指標。此外，凝血相關的標志物監測，如凝血酶-抗凝血酶復合物、凝血酶原碎片、纖維蛋白肽A、組織因子途徑抑制物、蛋白C等，以上分子標志物發生異常提示DIC發生，有利于DIC的診斷。

2.2細胞因子 血栓調節蛋白是內皮抗凝血輔助因子，其在血管內凝血的調節中起重要作用。而肝細胞能合成許多凝血因子的底物，一旦肝臟受損，機體凝血功能會不同程度出現失衡狀態。熱射病可以引起肝功能的異常，導致凝血因子合成及輸出障礙，從而發生凝血功能紊亂。有研究調查發現，血栓調節蛋白對中暑患者的凝血狀態紊亂及熱射病死亡率有很大影響[22]。此研究還測定了肝臟中的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和高遷移率族蛋白B1水平，同時測量了凝血狀態、血漿蛋白C水平和凝血酶-抗凝血酶復合物水平。在熱射病患者中，血漿細胞因子和高遷移率族蛋白B1水平升高，血漿蛋白C水平降低，這些指標為熱射病相關DIC的診斷和治療提供了依據。Tong等[23]研究表明，熱射病患者體內血管內皮損傷后的生物標志物(循環內皮細胞、血管性血友病因子和血栓調節蛋白)分泌增多，促炎癥細胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6)和促凝血標志物出現異常。該研究還得出，腸系膜淋巴管可以下調細胞因子的表達，縮短APTT、PT和降低D-二聚體水平，增加血小板計數，抑制血管內皮血管性血友病因子的表達，為后期的臨床治療提供理論基礎。因此，臨床檢測熱射病相關DIC患者的細胞因子水平，可以早期判斷凝血功能紊亂，對并發DIC的患者進行早期干預。

3 熱射病相關DIC的治療

3.1補凝和抗凝治療 早抗凝在熱射病的治療中至關重要。隨著對DIC與熱射病關系研究的不斷深入，學者發現，早期發現DIC、干預DIC的病理過程與改善熱射病的預后密切相關[24]。眾所周知，低分子肝素是由普通肝素酶解或化學降解得到的低分子碎片，較少引起血小板減少及功能障礙。其應用于熱射病患者，不僅可以預防DIC，還可以降低出血發生率，低分子肝素主要通過抗FⅩa作用而達到抗凝、減少出血的目的。對于熱射病患者實施早期抗凝治療，療效肯定，安全性高[25]。蘇磊和童華生[21]提出了早期臟器支持理論，即加強凝血功能的檢測重點參照Sonoclot分析儀，對熱射病患者做出早期診斷，同時針對性予以抗凝和血制品替代、補充凝血物質等治療；隨后他們又提出了“階段性轉化醫學研究”，開展了流行病學調研、大數據的綜合分析，發現了“首發打擊器官”，并對其機制進行研究，以指導臨床對熱射病的診治。

3.2修復血管內皮治療 熱射病中，高熱量和炎癥介質增加的直接細胞毒作用可誘導內皮細胞損傷，因此內皮細胞損傷的防治可阻斷熱射病相關DIC的發生發展。研究表明，使用丹參酮ⅡA磺酸鈉(sodium tanshinone ⅡA sulfonate，STS)治療可以減少實驗性大鼠模型中熱射病誘導的DIC和多器官功能障礙[26]。大鼠發生熱射病后，給予STS治療可減輕炎癥反應，減少主動脈內皮細胞凋亡、DIC的發生和多器官功能損傷。同時，大鼠體內的APTT和PT縮短，D-二聚體水平下降，血小板計數增多。可見，STS可能會減輕熱射病大鼠的凝血功能紊亂，甚至阻止DIC發生。Roberts等[12]證實，在熱射病狒狒中各臟器的損害表現為結構紊亂、血栓形成、炎性細胞浸潤，使用STS后，臟器病理損傷明顯減輕。雖然STS在熱射病動物模型中被認為對DIC的治療有效，但其安全有效地推廣到臨床還需要更多的實踐研究。

3.3抗炎癥反應治療 熱射病發生時，因為高熱損傷了人體組織細胞膜和細胞內結構，造成組織細胞損傷，同時機體會產生許多炎癥介質，這些因素相互作用產生全身炎癥反應綜合征，從而進一步放大炎癥反應，所以有效地控制炎癥反應可阻斷熱射病的進程[27]。Ji等[28]探討了血必凈注射液對熱射病大鼠的保護作用機制。結果發現，熱射病大鼠體內的細胞因子水平，包括白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，以及凝血指標(APPT、PT、纖維蛋白原降解產物和D-二聚體)均明顯升高。此時使用血必凈注射液對其進行早期干預治療，可降低全身炎癥反應、凝血活性和組織缺血損傷程度，延長熱射病相關DIC大鼠的存活時間。Chen等[29]研究表明，血必凈治療熱射病的潛在機制可能是通過減少炎癥細胞因子及減輕氧化應激和細胞凋亡。另外，烏司他丁的藥理作用為清除體內產生的超氧化物，抑制多種酶及炎癥介質過度釋放，保護臟器功能，減輕臟器損傷；烏司他丁在治療熱射病相關DIC時，可以縮短重癥監護病房的住院時間，降低患者病死率，其對熱射病的治療具有重要意義[30]。有研究證明，對于嚴重的熱射病合并器官功能衰竭患者連續血液凈化聯合烏司他丁的治療能夠顯著改善高熱癥狀，加速患者意識的恢復[31]。但仍需充分的臨床研究確定血必凈注射液和烏司他丁應用于人體的療效，以為熱射病相關的DIC患者提供早期干預及滿意治療效果。

4 小 結

隨著全球氣候變暖，防范措施不完善，熱射病的發生率持續上升，且由于缺乏精準的監測指標及完善的評分系統，導致熱射病的發生率和病死率均居高不下。因此，如何有效地干預熱射病相關凝血功能的紊亂，降低致殘率和病死率成為亟需解決的問題。目前，人們對熱射病的發病機制仍需進一步探討，尤其是熱效應機體血管內皮細胞損傷后出現的一系列連鎖問題。因此，如何防止凝血系統功能的進一步惡化及DIC的發生，最終導致多器官功能的衰竭；如何進行大數據的采集，更精確地探究熱適應的發生機制；如何充分分析及篩查凝血功能的指標，嚴重程度的評分標準，治療檢測的體系及預后的評估；如何提高傳統凝血指標的準確度和血栓彈力圖在臨床中的廣泛應用及其在熱射病相關DIC中的意義，未來需進一步研究。