重組人生長激素治療Prader-Willi綜合征患者的臨床研究進展

張曉盼,張改秀

(1.山西醫科大學兒科醫學系，太原 030001； 2.山西省兒童醫院內分泌遺傳代謝科,太原 030001)

Prader-Willi綜合征(prader-willi syndrome，PWS)，又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發育滯后-肥胖綜合征或普拉德-威利綜合征，由Prader等[1]于1956年首次報道并命名，是涉及15q11.2～q13基因組印跡的遺傳性疾病。在已報道的遺傳類型中，父源染色體15q11.2～q13片段缺失占65%～75%、母源單親二倍體占20%～30%、印跡中心微缺失或突變占1%～3%，染色體平衡易位<1%[2]。PWS在國外的發病率為1/3萬～1/1萬，國內發病情況不詳，具體發病機制也不清楚[3]。PWS的臨床表現具有年齡階段特征，新生兒及嬰兒期表現為肌張力低下、喂養困難，兒童期表現為過量飲食、進行性肥胖、身材矮小、智力低下、性腺發育落后、行為異常及代謝綜合征等。由于PWS早期表現缺乏特異性，臨床易誤診漏診，往往患者出現進行性肥胖時才確診，才開始相關治療。但此時患者大多已出現肥胖相關的代謝性疾病及行為問題、智力問題、心理問題、呼吸困難等，患者生活質量低下且易猝死。因此，臨床上對于高度懷疑PWS的患者，應盡早進行基因檢測以早期確診、早期治療[4]。

迄今為止，PWS尚無治愈方法。既往治療以控制飲食和體重為主，雖在一定程度上減輕了體重，但因患者伴有一定程度的智力障礙，具有難以自控的尋覓及攝食行為，制定的運動目標很難達到，因此難以達到有效減重的效果。曾有學者嘗試采用奧曲肽及胃減容手術控制體重，但療效不佳[3]。近年來，重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)成為國內外治療PWS的熱點，并已獲取成功經驗。

1 rhGH的應用

2000年，美國食品藥品管理局批準rhGH用于PWS身材矮小的治療。歐洲學者發現，rhGH治療不僅可以改善身材矮小，還可以改善身體組分，隨后歐洲推薦rhGH用于PWS的治療[3]。近年來發現，嬰兒期即開始采用rhGH進行治療可改善患兒的運動、認知、適應等功能[5-6]。盡管rhGH治療PWS的有效性得到了充分肯定，但具體作用機制尚未明確。Grugni和Marzullo[5]的研究發現，在大部分PWS患者中，生長激素/胰島素樣生長因子1(growth hormone/insulin-like growth factor 1,GH/IGF-1)的定量和定性缺陷提示GH缺乏。目前PWS患者中存在GH缺乏者占40%～100%[3]。PWS患者多伴有飽足感缺乏、溫度調節受損、內分泌異常、痛閾值高、中樞性窒息等表現，近來有學者提出PWS可能是復雜的涉及整個腦部的中樞神經系統功能障礙性疾病。開始rhGH治療前需對患者進行全面的評估(IGF-1、呼吸、心臟及內分泌、代謝功能)等，排除存在嚴重肥胖(體質指數>40 kg/m2)、未治療的嚴重阻塞性呼吸暫停、不受控制的糖尿病、活動性腫瘤、活動性精神病、增生性或非增生性糖尿病視網膜病變等患者。脊柱側凸不是rhGH治療的禁忌證[6]。

對于rhGH的初治年齡尚無統一規定，目前推薦4～6月齡開始治療。兒童治療劑量以0.5 mg/(m2·d)開始，在1個月內達到1 mg/(m2·d)，治療期間需密切監測IGF-1的動態水平，保證血清IGF-1增加，且維持在同年齡同性別參考值的2倍標準差范圍內，治療可持續至成年期，推薦成人劑量為 0.1～0.2 mg/d[7]。

2 rhGH治療的有效性

2.1身高及身體組分 PWS患者的典型特征是身材矮小、體型肥胖，典型的生長模式為兒童期生長緩慢，青春期缺乏生長突增，成年期身材矮小，男性患者最終身高約為155 cm，女性患者最終身高約為148 cm[3]。PWS患者體型肥胖且身體組分異常，脂肪組織的比例較高而瘦體組織的比例較低，常伴隨能量消耗的降低。Meinhardt等[8]采用rhGH治療41例PWS患者，劑量為0.03～0.06 mg/(kg·d)，平均治療4.1年，1年后患者平均身高增加0.9倍標準差，6年后85%的患者身高增加1.3倍標準差，治療結束后瘦體量增加9.1%，脂肪量減少9.1%，脊柱側凸患者由基線的3例增加到8例，出現睡眠呼吸暫停3例，無其他不良反應。Bakker等[9]持續使用rhGH治療60例PWS患者8年，劑量為1 mg/(m2·d)，治療1年后患者瘦體量顯著增加，隨后7年保持高于基線水平；治療1年后脂肪量顯著減少，隨后7年保持基線水平，治療結束后身高幾乎正常，且治療未對血糖、血脂、血壓、骨密度造成不利影響。因此，PWS患者長期使用rhGH治療可改善患者的身高和身體組分，且不良反應少。有研究使用rhGH治療31例PWS嬰兒(2～12個月)和42例PWS幼兒(13～24個月)，劑量為每周4.5 mg/m2，持續3年，治療2年后嬰兒身高增加1.26 SD，幼兒身高增加1.21 SD，嬰兒身高增長速率較幼兒快；此外，在生長發育方面，嬰幼兒使用小劑量rhGH治療的療效與大劑量(每周7 mg/m2，)相當[10]。因此，推薦在嬰兒期即開始小劑量rhGH治療。

2.2精神運動發育

2.2.1認知 PWS患者通常存在輕中度智力障礙，且隨著年齡的增長，智力障礙逐漸加重。Siemensma等[11]采用rhGH治療50例青春期前PWS患者，結果發現，rhGH治療能夠防止青春期前兒童認知功能的持續退化，長期應用可顯著改善患者的某些認知功能，縮小與正常兒童的差距，提高患兒的抽象推理能力和視覺空間能力，這種作用在有較大缺陷的兒童中更明顯。目前rhGH改善PWS患者某些認知功能的分子機制尚不清楚。有學者通過研究rhGH對PWS小鼠大腦區域γ氨基丁酸B受體1亞基和GH/IGF-1軸基因表達的影響提出，rhGH增加了小腦γ氨基丁酸B受體1亞基和IGF-1R信使RNA的表達，且兩者正相關；rhGH也能誘導小腦IGF-2和IGF-2R信使RNA表達的增加，從而對認知功能產生有益影響[12]。另外，Kuppens等[13]發現，對于經過長期rhGH治療已達到成年人身高的年輕人，停止治療1年后認知功能未出現惡化，但并不能排除長期認知功能的逐漸惡化。目前尚無證據表明rhGH治療可使患者的認知功能達到正常。

2.2.2行為 關于PWS兒童行為及rhGH治療改善行為效果的研究非常少。PWS患兒的行為與具有相似智力殘疾的同齡人類似，多存在較低的智商、較多的自我傷害行為及溝通問題、行為問題等，且PWS患者更刻板、固執。社會問題是PWS患者最明顯的行為問題。Lo等[14]對42例青春期前PWS患者進行了2年的rhGH隨機對照試驗和為期8年的縱向研究，結果未觀察到rhGH對患者的行為有明顯影響，表明青春期前PWS兒童在rhGH治療期間行為問題既未改善，也未惡化。但也有研究報道，治療過程中父母報告兒童活力增加，但中斷rhGH治療會導致PWS兒童行為問題持續惡化[15]。因此，rhGH治療可以阻止PWS患兒行為的惡化。由于目前研究資料尚少，尚不明了其具體機制，需要進一步研究。

2.2.3適應及運動 PWS嬰兒及兒童的適應性功能明顯延遲，這與年齡及智力低下有關，嬰兒及青春期前兒童經過長期rhGH治療，適應能力顯著改善，且嬰兒期治療開始的越早，長期適應能力改善的越明顯[16]。Dykens等[17]的研究也證明，PWS患者經rhGH治療后適應功能顯著改善。

雖然PWS患者發育遲緩，運動問題嚴重，但鮮少有資料研究運動的發展。通常PWS患者出生后表現出嚴重的肌張力低下，隨后肌張力逐漸改善，但至成年期仍有輕度的肌張力低下。大部分患者因肌張力低下導致運動發育緩慢，平均1歲能坐，2歲會走。Reus等[18]對22例PWS嬰兒使用物理訓練加rhGH治療2年，探討rhGH治療在改善運動發育方面的作用，結果顯示，嬰兒的運動發育顯著改善，rhGH治療可增強兒童特定物理訓練在運動發育速度和運動發育潛能上的作用，且rhGH治療開始得越早，作用越明顯。進一步研究發現，rhGH通過增加PWS嬰兒的肌肉厚度，進一步改善肌肉強度和運動發育以改善運動功能[19]。因此，rhGH聯合體育鍛煉可改善運動問題，開始治療越早，效果越明顯。

2.3骨代謝 PWS患者骨質脆弱，易骨折，成年患者患骨質疏松癥的風險增加，需要補充足夠的鈣及維生素D。尤其是男性患者，骨量較低，rhGH治療不能改善骨密度[20]。Longhi等[21]對41例成年肥胖PWS患者進行rhGH治療，結果顯示，與46例健康成年肥胖者相比，rhGH治療雖不能提高骨密度，但可以改善骨骼幾何結構。但Khare等[22]認為，長期rhGH治療可提高骨密度，基因型為母源單親二倍體的個體較父源染色體缺失型有較高的骨密度值，但差異并不顯著。進一步研究發現，經長期rhGH治療，青春期前患者骨密度保持穩定，但到青春期后骨密度會下降[23]。有研究報道，使用安慰劑治療1年不會使已達到成人身高的PWS患者的骨密度惡化，但青春期未加用性激素替代治療的患者骨密度會下降[24]。綜上，長期使用rhGH治療的患者，青春期前骨密度可保持穩定，但由于PWS患者青春期性腺功能低下，雖使用rhGH治療，但青春期的骨密度仍會下降。因此青春期開始后，rhGH聯合性激素替代治療可有效提高患者的骨密度。

3 rhGH治療的安全性

近年來有關于PWS患者開始rhGH治療數月后死亡的報道，引發了rhGH治療可能會引起患者意外死亡的擔憂，但報道的死亡病例絕大部分存在呼吸系統疾病或肥胖[25]。也研究報道，無論是否采用rhGH治療，PWS患者的病死率并無差別[26]。所以，目前并不明確rhGH治療與患者死亡的關系。但治療期間監測rhGH的潛在不良反應，密切評估、隨訪是有必要的。

3.1阻塞性睡眠呼吸暫停 睡眠呼吸障礙在PWS患者中很常見，是導致患者死亡的主要病因。Miller等[27]評估了20例接受rhGH治療的PWS患兒的睡眠呼吸情況，結果發現，患有上呼吸道感染的嬰幼兒可能出現更多的阻塞性睡眠呼吸暫停。也有研究報道，50例接受長期rhGH治療的PWS患者中有15例在治療的2～3年出現腺扁桃體肥大，表明呼吸暫停與扁桃體肥大相關[28]。對15例PWS患者的多導睡眠圖進行研究發現，在rhGH治療的最初幾周內，患者睡眠相關呼吸障礙風險增加，但長期治療可能是安全的[29]。Lecka-Ambroziak等[30]報道，PWS患者經rhGH短期治療后氧飽和度指數惡化，但長期治療可改善患者的呼吸功能。因此，每年需對PWS患者進行多導睡眠圖監測、耳鼻喉科評估，需要時行鼻導管吸氧或持續正壓通氣或扁桃體切除術，必要時暫停rhGH治療。

3.2代謝紊亂 PWS患者存在代謝紊亂，易患2型糖尿病和心血管疾病。代謝紊亂主要與肥胖相關，可通過雙能量X線吸收測量儀檢測內臟脂肪組織以評估代謝風險[31-33]。采用rhGH治療不僅能改善兒童和青少年期PWS患者的代謝，在成年期也能保持較低的內臟脂肪組織水平，并改善成年后停止治療7年左右的代謝狀態，降低了2型糖尿病和心血管疾病的患病風險[34-35]。Kuppens等[36]的研究表明，已達到成年人身高的年輕PWS患者繼續使用rhGH治療可繼續受益，幾乎沒有與肥胖相關的2型糖尿病和心血管疾病等代謝健康安全問題。盡管如此，治療期間仍需對代謝指標及心臟等進行定期監測。

3.3脊柱側凸 PWS患者易出現脊柱側凸，青少年期明顯加重，這可能與PWS患者生長發育加速以及異常的椎旁肌發育有關[37]。各年齡階段脊柱側凸的發生率不同，為30%～80%[38]。X線檢測Cobb角可診斷脊柱側凸，采用CT檢測椎旁肌的面積及不對稱性可預測脊柱側凸的進展情況。研究表明，rhGH治療不會影響脊柱側凸的發生率及進展[37-38]。rhGH治療時需定期行X線檢查，必要時采用保護措施，積極矯形并控制畸形進展。

3.4其他 PWS患者可出現中樞性甲狀腺功能減退癥，這可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙或rhGH治療增加了T4向T3的轉換有關，目前尚不能明確rhGH治療是否與此并發癥直接相關。中樞性甲狀腺功能減退癥的發病率相對較低，左甲狀腺素鈉片不宜常規用于PWS兒童[39-41]。中樞性腎上腺功能不全較罕見，可能是PWS表現型的一部分，具體機制尚不清楚。急性疾病或感染相關的應激可考慮氫化可的松治療[42-44]。大部分PWS患者患有性腺功能減退，可能與兩性性腺功能紊亂及嚴重的促性腺激素缺乏或兩者同時存在有關[45-47]。

4 小 結

PWS是涉及多系統損害的遺傳病，發病率并不低，隨著對本病認識的深入，增加了早期診斷及早期干預的可能性。本病預后不良，尚無特異性治療方法，多采用綜合治療，包括家庭宣教、控制飲食、規律運動、rhGH替代治療、絨毛膜促性腺激素治療、性激素替代治療、相關并發癥治療等，其中飲食和體育鍛煉是基礎。目前國內外研究已證實rhGH治療的有效性，因此建議確診后盡早開始使用，治療期間需密切監測患者的心肺功能及內分泌代謝情況。盡管學者們對PWS做了多方面的研究，但仍有許多問題尚未解決。PWS是復雜的涉及整個腦部的神經發育障礙疾病，目前發病機制尚不清楚，需要更進一步明確發病機制和基因型與表現型的關系，以提高對PWS的認識，更好地治療患者，提高患者生命質量。