加替沙星對老年慢性阻塞性肺病患者茶堿群體藥代動力學的影響分析

韓 冰

（沈陽市第二中醫醫院，遼寧 沈陽 110015）

老年慢性阻塞性肺疾病患者在口服茶堿緩釋片后迅速吸收，達到體內藥物濃度峰值為1～3 h，蛋白質相應結合率保持在60%，表觀分布容積為0.51 L/kg，其中約90%成分被肝臟細胞所代謝，僅剩下10%左右物質通過腎臟代謝排泄[1]，兒童的消除半衰期平均時長通常在3.6 h，成人消除半衰期平均時長通常在5.5～6.5 h，老年人的消除半衰期通常相比于成人半衰期增加40%～50%[2]，在對老年慢性阻塞性肺疾病患者進行常規治療劑量時，茶堿的非線性清除發生率保持在55～58%，加替沙星是一種新型抗菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性高，患者口服治療后1～2 h到達藥物高峰，消除半衰期平均時長通常在7～14 h[3]，本研究選取16例老年慢性阻塞性肺疾病通過固定效應模型NONMEM進行研究，現將實驗結果報道如下。

表 所選患者實驗第4天與第10天藥物濃度對比（）

表 所選患者實驗第4天與第10天藥物濃度對比（）

1 資料與方法

1.1 資料來源：選取16例老年慢性阻塞性肺疾病患者進行研究，分析前瞻性收集現口服茶堿緩釋片、再聯用加替沙星的16例老年慢性阻塞性肺疾病患者256份茶堿血藥濃度樣本，試驗期間所選患者均禁止食用影響茶堿緩釋片或加替沙星吸收、代謝的食物及藥物。

1.2 實驗藥品及儀器：本研究選取的茶堿緩釋片（廣東邁特興華制藥公司，規格100 mg/片，批號040401）；加替沙星片（江蘇豪森藥業有限公司，規格：100 mg/片，批號040201）；茶堿濃度檢測試劑盒（美國雅培公司，批號8386Q100）；TDXFLX熒光偏振免疫分析儀（美國雅培公司，線性范圍0～40 mg/L，試劑最低檢測濃度定量為0.8 mg/L）[4]。

1.3 治療方法：所選16例患者每日口服茶堿緩釋片100 mg，每天3次，每次間隔8 h進行口服1次，服用至第4天每天口服2次，每隔12 h進行口服1次，服用至第5天，患者每天口服茶堿緩釋片3次，每隔8 h口服1次，持續服用6 d。所選16例患者在口服茶堿緩釋片第4天的第2次服藥是進行口服400 mg加替沙星片，患者服用茶堿緩釋片第5天第1次服藥時進行口服400 mg加替沙星片，每日服用1次，持續服用6 d[5]。

1.4 觀察指標：在16例患者實驗第4天與第10天早晨同時口服兩種藥物前0 h及服藥后0.5、1、2、4、6、8、12 h的總共8個時間段進行外周靜脈血采集1 mL，并對所采集血液進行離心提純出血清，保存在-20 ℃的環境內，采用TDXFLX熒光偏振免疫分析儀對離心提純的血清樣本進行茶堿濃度分析處理。

1.5 固定效應模型NONMEM步驟：首先選取基礎模型與POSTHOC子模塊進行分析處理，通過數據整合與分析獲取各個實驗個體的PK參數，根據患者自身生理狀況及PK的意義確定與各參數具有相關性的固定效應，建立相關需要考察的固定效應與各個參數所對應的相關散點圖，根據散點圖所需按時的相關藥物濃度趨勢制定相應的固定效應及函數式。將固定效應參數單獨輸入至模型內，找出具有顯著變化的因素，按照固定效應參數進行從大到小的順序進行輸入基礎模型中進行計算，當加入的新的固定效應參數使得最終計算結果下降＞3.84時，此個參數保留在回顧模型中，并在此參數基礎的基礎上逐級遞增，最終建立完整的回歸模型[6]。

2 結果

所選患者實驗第4天與第10天藥物濃度對比：根據實驗數據可知，單獨服用茶堿緩釋片與兩種藥物綜合使用時，CL/F相比下降了13.55%，兩組數據對比差異具有統計學意義（P＜0.05），其他數據無明顯變化，數據對比差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

3 討 論

老年慢性阻塞性肺疾病患者在口服茶堿緩釋片后迅速吸收，達到體內藥物濃度峰值為1～3 h，蛋白質相應結合率保持在60%，表觀分布容積為0.51 L/kg，其中約90%成分被肝臟細胞所代謝，僅剩下10%左右物質通過腎臟代謝排泄，兒童的消除半衰期平均時長通常在3.6 h，成人消除半衰期平均時長通常在5.5～6.5 h，老年人的消除半衰期通常相比于成人半衰期增加40%～50%，在對老年慢性阻塞性肺疾病患者進行常規治療劑量時，茶堿的非線性清除發生率保持在55%～58%，加替沙星是一種新型抗菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性高，患者口服治療后1～2 h到達藥物高峰，消除半衰期平均時長通常在7～14 h，本研究采取固定效應模型NONMEM進行研究，其可以將測定數據（血藥濃度、尿藥濃度等）、各種相關信息（如用藥相關劑量、各種藥物生理學特征等）及相關錯誤數據可能引起整個實驗結果失敗的用一個藥代動力學-統計學模型來進行處理，具有可以擴充群體數據、混合效應模型的綜合特征性及較為廣泛的適用性適用多種模型中的優點[7]。

根據本實驗研究數據可知，單獨服用茶堿緩釋片與兩種藥物綜合使用時，CL/F相比下降了13.55%，兩組數據對比差異具有統計學意義（P＜0.05），其他數據無明顯變化，數據對比差異無統計學意義（P＞0.05），可以看出當兩種藥物合并使用時，藥物在患者體內清除率有效增加，有效增加茶堿藥物在患者體內的利用度。

綜上所述，本研究針對老年慢性阻塞性肺疾病患者茶堿群體進行加替沙星結合治療，可以有效提高藥物在患者體內利用度，并保持藥物在患者體內維持安全水平。