干細胞在肝臟損傷修復中的研究進展

于倩倩

摘 要：干細胞是指具有自我更新能力和多向分化潛能的一類細胞，在特定條件下能夠分化為體內所有類型細胞。干細胞的研究一直以來是生物醫學研究的熱點和生命科學研究的前沿領域，并在近幾年的研究中取得了顯著的進展，干細胞具有的多向分化潛能和自我更新能力使其成為未來再生醫學的重要種子細胞，并將在修復、取代受損的細胞、組織甚至是器官方面發揮重要作用。本文對干細胞的生物學特性，研究進展以及干細胞對肝臟組織的損傷修復作用做了如下綜述。

關鍵詞：干細胞；組織損傷；損傷修復

1.干細胞

1.1干細胞概述

干細胞是一類具有自我更新與多向分化能力的細胞，能夠產生表型與基因型和自己完全相同的子細胞，同時還能分化為祖細胞，產生至少一種類型的高度分化的子細胞。近年來，隨著分子生物學、細胞學等基礎醫學的不斷發展，干細胞研究取得了較大的進展，干細胞技術也得到了較高水平的提升，干細胞研究受到越來越多人的重視。

干細胞根據其來源可分為胚胎干細胞、成體干細胞和誘導性多潛能干細胞。干細胞具有多種生物學特性，成年時隱匿在體內大多數組織中的干細胞，生理條件下主要通過自我更新，取代衰老、死亡的細胞，保證機體的穩定；病理條件下，替換損傷的細胞，引起組織或器官的修復再生，維持機體的功能。胚胎發育和成年組織再生都是干細胞進一步分化的結果。干細胞具有無限的增殖分裂能力，生物體器官組織的自我更新必須通過干細胞的增殖來完成。干細胞本身不是處于分化途徑的終端，它能夠連續分裂幾代，也可在較長時間保持靜止狀態；在生物體個體發育的整個過程中，干細胞不斷自我更新并維持自身數目恒定，這就是干細胞的自穩定性，是干細胞的基本特征之一。

1.2干細胞的應用前景

干細胞作為21世紀生物醫學和生命科學研究領域的熱點，具有非常廣闊的應用前景。干細胞的應用主要有基礎研究應用與臨床應用。干細胞的基礎研究應用主要用于研究人類發育。由于干細胞具有多向分化潛能，以干細胞作為模型，可在體外再現從內細胞團分化至各個組織器官發育的過程，為研究人類早期發育的機制提供了平臺。目前干細胞的臨床應用是研究熱點。干細胞在臨床上的應用主要是細胞、組織和器官的替代治療。由于干細胞具有強大的再生能力，可以培養出各種特定的細胞和組織，因此具有巨大的應用價值。

2.干細胞與肝臟損傷修復

2.1肝臟損傷

肝臟是腹腔內最大的實質性器官，擔負著人體的重要生理功能。它位于右上腹的深部，有下胸壁和膈肌的保護，但由于肝臟體積大，質地脆，一旦遭受暴力容易損傷，發生腹腔內出血或膽汁泄漏，引起出血性休克或膽汁性腹膜炎，后果嚴重，必須及時診斷和正確處理。輕度肝損傷的治療主要包括藥物治療和手術治療，而重度肝損傷或是終末期肝病則需要通過肝移植來治療。目前，肝移植是治療肝損傷及終末期肝病的主要治療手段。然而臨床上由于肝實質細胞來源短缺、植入后發揮作用的效率低，免疫排斥等原因使得術后成功率較低，并且需長期服用排斥藥物[1， 2]。近些年來，有關干細胞治療肝功能衰竭的基礎和臨床研究，成為一大熱點，并且取得了令人欣喜的結果。

2.2干細胞與肝臟損傷修復

大量研究[3-5]表明，在肝損傷及肝細胞再生過程中，干細胞起著重要作用。干細胞在特定的環境下可分化成為肝臟干細胞及肝細胞，從而參與肝臟的損傷修復。Kumar等人[6]，對1例原發性淀粉樣變性病患者進行了肝移植，手術后出現肝功能衰竭，之后對該患者進行干細胞移植，患者臨床癥狀很快消失而獲得治愈。干細胞移植治療肝臟損傷不僅解決了供體不足，免疫排斥等問題，同時采用自體干細胞移植也避開了倫理學問題，有望成為治療肝功能衰竭最有前途的細胞替代性治療策略[7]。有研究表明[8]，非肝源性干細胞也可以分化成為肝臟干細胞，甚至分化成有功能的肝細胞，也可用于肝臟損傷修復及肝再生。這類干細胞主要包括胚胎干細胞和成體干細胞等。胚胎干細胞由于其定向分化條件不易控制以及倫理學問題等使其受到一定的制約，而成體干細胞則解決了這類問題，因此成為較為理想的種子細胞。目前用于研究肝臟損傷修復的成體干細胞主要包括骨髓干細胞、脂肪干細胞以及誘導型多潛能干細胞等。脂肪來源的干細胞近年來已成為肝再生的熱門研究對象。王于等[9]從SD大鼠脂肪組織提取脂肪干細胞，并注入到肝纖維化大鼠模型中，結果發現大鼠的肝細胞脂肪變性、肝細胞變性壞死均明顯改善。脂肪干細胞（ASCs）在治療不同的特殊肝損傷中均有效[10]。No等[11]發現ASCs在急性肝損傷模型中具有治療作用，將ASCs與損傷的肝細胞進行共培養，而對照組中則將損傷的肝細胞進行單獨培養，結果顯示實驗組肝細胞的活力和功能比對照組有明顯改善，這為進一步臨床研究干細胞移植治療肝臟疾病提供實驗和理論依據。

3.小結

干細胞是具有自我更新能力和多項分化潛能的細胞，在一定條件下，可以分化成不同類型的機體內的功能細胞，是疾病發病機制的重要研究對象和體外器官構建的種子細胞，在再生醫學治療和心臟疾病、糖尿病、神經系統疾病等疾病治療中的應用價值顯著。隨著醫學分子生物學、細胞生物學以及高分子材料學等的迅猛發展，使得受創傷或衰竭的組織和器官實現人工再生與再造成為可能。但是干細胞相關機制并不完全明確，干細胞的相關技術也需要進一步的成熟，所以針對干細胞的相關研究尚需進一步的研究與探討，以達到造福全人類的目的。

參考文獻：

[1] Yu Y， Fisher JE， Lillegard JB， Rodysill B， Amiot B， Nyberg SL. Cell therapies for liver diseases. Liver Transpl 2012； 18： 9–21.

[2] Dianat N， Steichen C， Vallier L， Weber A， Dubart-Kupperschmitt A. Human pluripotent stem cells for modelling human liver diseases and cell therapy. Curr Gene Ther 2013； 13： 120–32.

[3] Snykers S， De Kock J， Vanhaecke T， et al. Differentiation of neonatal rat epithelial cells from biliary origin into immature hepatic cells by sequential exposure to hepatogenic cytokines and growth factors reflecting liver development[J]. Toxicology in Vitro， 2007， 21（7）： 1325-1331.

[4] Wollert K C， Meyer G P， Lotz J， et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction： the BOOST randomised controlled clinical trial[J]. The Lancet， 2004， 364（9429）： 141-148.

[5]Cantz T， Sharma A D， Jochheim-Richter A， et al. Reevaluation of bone marrow-derived cells as a source for hepatocyte regeneration[J]. Cell transplantation， 2004， 13（6）： 659-666.

[6] Kumar K S， Lefkowitch J， Russo M W， et al. Successful sequential liver and stem cell transplantation for hepatic failure due to primary AL amyloidosis[J]. Gastroenterology， 2002， 122（7）： 2026-2031.

[7] Starzl TE， Lakkis FG. The unfinished legacy of liver transplantation： emphasis on immunology. Hepatology. 2006；43（2 Suppl 1）：S151-S163.

[8] Csobonyeiova M， Polak S， Koller J， Danisovic L. Induced pluripotent stem cells and their implication for regenerative medicine. Cell Tissue Bank 2015； 16： 171–80.

[9] 王于， 連帆， 譚國勝， 等. 同種異體脂肪干細胞門脈移植對大鼠纖維化肝臟的影響[J]. 中國病理生理雜志， 2010， 26（11）： 2197-2201.

[10] Sun CK， Chang CL， Lin YC et al. Systemic administration of autologous adipose-derived mesenchymal stem cells alleviates hepatic ischemia-reperfusion injury in rats. Crit Care Med 2012； 40：1279–90.

[11] No DY， Lee SA， Choi YY et al. Functional 3D human primary hepatocyte spheroids made by co-culturing hepatocytes from partial hepatectomy specimens and human adipose-derived stem cells. PLoS One 2012； 7： e50723.