抗腫瘤藥奧沙利鉑的合成工藝改進

高婧

摘 要：目的：探究抗腫瘤類型藥物奧沙利鉑的合成工藝改進措施。方法：以氯亞鉑酸鉀、硫酸肼、（1R，2R）-環乙二胺以及一水合草酸鉀作為合成原材料，采用相應工藝完成目標化合物的合成。在完成了目標化合物合成之后，需要工作人員能采用質譜分析方式、元素分析方式、核磁共振技術以及旋光度檢測技術相應的結構進行表征分析。結果以及結：合成所得的化合物和目標化合物一致，合成所得化合物中精品收率達到了52%，這也使得奧沙利鉑藥物合成工藝有了新的發展。

關鍵詞：奧沙利鉑；抗腫瘤；合成；工藝

在當代醫療應對腫瘤疾病的階段中常會使用鉑類藥物，并且這種鉑類抗腫瘤藥物在使用中表現出了良好的作用，奧沙利鉑就是鉑類抗腫瘤類型藥物中的優秀代表，在現代醫療領域中腸癌類型腫瘤治療中發揮了重要作用。這種奧沙利鉑最早在1996年出現在了法國，并在法國醫藥市場中流通是，我國于2000年引進這種奧沙利鉑藥物。而奧沙利鉑藥物也在2002年得到了美國醫藥市場的認可，并將這種藥物運用到了美國林場治療領域。而從奧沙利鉑藥物的合成工藝來看，外國公布的合成工藝中需要使用氯亞鉑酸原材料和（1R，2R）-環乙二胺原材料在水溶液環境中相互反應，通過反應獲得包含有氯離子以及（1R，2R）-環乙二胺物質配位的鉑類化合物。而在進一步完成奧沙利鉑藥物制備的階段中，和成人員則可以有選擇性的使用兩種中更符合需要的奧沙利鉑制備工藝。在后續合成目標物的階段中，一種方法讓制備出的物質和硝酸銀相互反應，去除掉其中的氯離子，制得環乙二胺和鉑類型化合物的中間物質，在預設酸堿度條件下和草酸鹽或者是草酸相互反應也就能制備而得到目標物。另一種方法是讓合成物直接和草酸銀物質發生反應，制備得到相應的目標物。目前國內奧沙利鉑合成領域中主要的合成方式是運用順式類型的二碘環乙二胺物質配物中間物質，讓其和草酸碘物質發生相互反應，最終用制備得到相應的目標物。

在進行鉑類抗腫瘤藥物制備的階段中，銀離子的實際含量對于藥物生產質量有著直接性的影響，需要對銀離子的實際含量進行準確控制，而目前各種奧沙利鉑合成方式在使用中均需要引入銀離子，這也使得銀離子的實際含量容易出現含量超標的情況。并且受到奧沙利鉑藥物合成技術的影響，還會出現一部分含有鉑元素的化合物摻雜到鹵代銀當中，使得回收難度以及回收階段的成本有明顯提升。

1 合成路線水分析

在本文合成探究階段中，以氯亞鉑酸鉀為主要原始材料，使其和亞硝酸鈉相互反應生K4Pt（NO2）4溶液，并將反應生成的溶液和（1R，2R）-環乙二胺物質相互反應生產順式類型的二亞硝基（1R，2R）-環乙二胺和鉑物質，使用硫酸肼物質還原二氧化氮，之后將反應合成得到的溶液和草酸鉀物質相互反應生成目標合成物奧沙利鉑藥物。這種合成方式不僅能保證藥物合成的效率，同時還能避免將其他重金屬離子引入到藥物當中。

2 實驗部分

所用儀器為：JY/T017-1996型元素分析儀（測定C、H、N的含量）；TJ270-30型紅外分光光度計（KBr壓片法）；AutoSpec3000質譜儀；BrukerDRX-500核磁共振儀（TMS為內標）；NETZSCHSTA409PC熱重分析儀；JASCOP-1020數字式旋光儀。Pt的含量采用《中華人民共和國藥典》規定的高溫失重法測定。（1R，2R）-（-）-1，2-環己二胺為吳江贏創化學有限公司產品，分析純；K2PtCl4由昆明貴研藥業有限公司提供；其余試劑均為國產分析純。

2.1 順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環己二胺合鉑（Ⅱ）（2）的合成分析

K4PtCl48.3g（20mmol）溶于1L去離子水中，亞硝酸鈉6.2g（90mmol）溶于50mL去離子水后加入到K4PtCl4溶液中，在室溫下反應6h，得K4Pt（NO2）4溶液。將（1R，2R）-1，2-環己二胺2.3g（20mmol）用少量去離子水溶解后滴加到K4Pt（NO2）4溶液中，在室溫下反應2h。將得到的固體過濾，干燥，得到淺黃色固體順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環己二胺合鉑（Ⅱ）（2）6.4g（16mmol）。

2.2 奧沙利鉑（1）的合成分析

順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環己二胺合鉑（Ⅱ）（2）4.0g（10mmol）和硫酸肼2.6g（20mmol）混合后用100mL去離子水攪勻，混合物在水浴上加熱直到出現大量氣泡。停止加熱，當氣泡停止析出時重新加熱，反復操作直到不在產生氣泡為止。將一水合草酸鉀2.0g（11mmol）用水溶解后滴加到淺黃色溶液中，在60℃下反應3h。冷卻后將得到的類白色固體過濾，干燥后得到2.9g類白色固體，用水重結晶后得到2.1g白色固體（1），收率52%[以順式-二亞硝基-（1R，2R）-1，2-環己二胺合鉑（Ⅱ）計]。經高溫失重檢測鉑的質量分數為49.01%（C8H14N2O4Pt，鉑的質量分數理論值為49.12%）。

2.3目標化合物的結構表征元素分析

（C8H14N2O4Pt）實驗值%（計算值%）：C24.35（24.19）；N7.06（7.05）；H3.42（3.52）。從結果可以看出化合物的C、N和H的含量分析結果與分子式C8H14N2O4Pt的計算值符合較好。ESI-MSm/z：420[M+Na]+，該數據與按化合物C8H14N2O4Pt計算的理論分子量一致。紅外光譜數據表明，化合物在1701cm-1和1662cm-1附近出現了2個強吸收峰，為羧酸根離子的反對稱伸縮振動υas（COO）與對稱伸縮振動υs（COO）峰，且Δυ（υas（COO）-υs（COO））在238～318cm-1范圍內，表明草酸中的羧基以單齒形式與鉑離子配位。

1H-NMR（DMSO，500MHz）δ：0.97～1.01（m，2H，CH2CHHCHHCH2），1.19～1.21（d，J=10.0Hz，2H，CH2CHHCHHCH2），1.43～1.44（d，J=5.9Hz，2H，CHHCH2CH2CHH），1.80～1.82（d，J=9.7Hz，2H，CHHCH2CH2CHH），2.00（s，2H，CH2CHCHCH2），5.33～5.35（d，J=11.3Hz，2H，NH2），6.06～6.08（d，J=10.7Hz，2H，NH2）。

比旋光度[α]20D=75（水）；國家標準YBH05092009：[α]20D=74～78。

3 討論

當代社會發展速度較快，使得人們的生活節奏、發展節奏也明顯加快，各種腫瘤病癥的發病率也在提升，需要醫療領域能做好應對腫瘤類型藥物的研發，讓腫瘤病癥得到有效治療，降低腫瘤對于人們生活的有影響。而奧沙利鉑是當代醫療領域使用率較高的抗腫瘤藥物，尤其是在腸癌抑制、治療方面發揮了重要作用。因此這種藥物的市場需求量較大，需要工作人員能積極的研究，改進奧沙利鉑類型抗腫瘤類藥物的合成工藝，使得這種藥物的合成工藝能更加的科學、高效。

奧沙利鉑（Oxaliplatin）為第3代鉑類抗癌藥，為二氨環己烷的鉑類化合物，即以1，2-二氨環己烷基團代替順鉑的氨基。與其他鉑類藥作用相同，即均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯結，拮抗其復制和轉錄。與氟尿嘧啶（5-FU）聯合應用具有協同作用；體外和體內研究表明與順鉑之間無交叉耐藥性。對大腸癌、卵巢癌有較好療效，對胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤有一定療效。對5-FU治療無效的大腸癌患者，對其他鉑類耐藥者仍有效。與氯化鈉和堿性溶液、堿性藥物（特別是5-氟脲嘧啶）之間存在配伍禁忌，不要用生理鹽水溶液溶解和稀釋本藥。與氟尿嘧啶聯用時，奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。

在試驗探究中，以氯亞鉑酸鉀、硫酸肼、（1R，2R）-環乙二胺以及一水合草酸鉀作為合成原材料，采用相應工藝完成目標化合物的合成。在完成了目標化合物合成之后，需要工作人員能采用質譜分析方式、元素分析方式、核磁共振技術以及旋光度檢測技術相應的結構進行表征分析。合成所得的化合物和目標化合物一致，合成所得化合物中精品收率達到了52%，這也使得奧沙利鉑藥物合成工藝有了新的發展。

參考文獻

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