清解扶正方聯(lián)合mFOLFOX4方案治療晚期大腸癌的療效觀察

華杭菊 ，林久茂 ，任麗萍 ，盧麗莎 ，朱曉勤 ，陳武進(jìn)

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122；3.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點實驗室，福建 福州 350122）

大腸癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均較高，嚴(yán)重危害人類的生命與健康［1］。大腸癌目前治療方法廣泛多樣，早期腸癌以手術(shù)治療為主，晚期則以化療、靶向、免疫治療為主，化療及靶向治療可改善晚期腸癌癥狀，控制腫瘤生長，延長患者總生存期，但治療副作用大，很多晚期腸癌患者因難以耐受各種副作用而失去治療信心，進(jìn)而拒絕積極抗腫瘤治療。近年來，各種臨床研究證實中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療晚期大腸癌，能預(yù)防和減輕化療藥物不良反應(yīng)，提高腫瘤化療療效。本研究觀察清解扶正方聯(lián)合mFOLFOX4方案治療晚期大腸癌患者臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》［2］里中晚期大腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中“癌毒內(nèi)阻、脾胃虧虛”證型的辨證標(biāo)準(zhǔn)，癥見腹部腫塊，腹部疼痛，神疲乏力，惡心、嘔吐，納呆，舌暗紅、上有瘀點，苔薄，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的不能手術(shù)切除、復(fù)發(fā)局部晚期或晚期結(jié)直腸癌者；② 年齡18～65歲；③ KPS體能狀態(tài)（卡式 Karnofsky 評分）［4］≥60 分；④ 按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1 版）［5］，通過 CT 或者 MRI確定的可測量的病灶；⑤ 患者自愿并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 具有嚴(yán)重的急性感染或有傷口感染遷延不愈者；② 合并有嚴(yán)重的心肝腎功能異常、造血系統(tǒng)疾病、重度貧血等化療禁忌證者；③二源腫瘤；④ 有明顯腸梗阻癥狀者；⑤ 無法口服中藥或?qū)υ囼炛兴幬锍煞诌^敏者；⑥妊娠或哺乳的女性；⑦ 依從性差，無法配合隨訪者。

1.5 一般資料 選取2018年1—12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的 “癌毒內(nèi)阻、脾胃虧虛型”晚期大腸癌患者64例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各32例。2組性別、年齡及病種分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較（）

表1 2組一般資料比較（）

組別對照組觀察組n 男 女 病種分布32 32 16 18 16 14年齡50.54±8.54 53.88±7.68結(jié)腸癌18 17直腸癌14 15

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案mFOLFOX4進(jìn)行化療：奧沙利鉑（OXA，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），85 mg／m2，靜脈滴注，第 1 天；左亞葉酸鈣（CF， 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），200 mg／m2，靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶（5-FU，天津金耀集團(tuán)有限公司），2.4 g／m2持續(xù)靜脈泵入 46 h，2周 1次，連續(xù)化療3周期為1個療程。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合清解扶正方治療，藥物組成：炙黃芪30 g，黨參30 g，白花蛇舌草 30 g，半枝蓮 30 g，炒麥芽 30 g，甘草 9 g。心悸失眠者加酸棗仁15 g，茯神15 g，遠(yuǎn)志12 g，合歡皮12 g；便中帶血者加槐花12 g，地榆15 g，三七9 g；脫肛下墜者加柴胡9 g，升麻9 g；惡心嘔吐者加旋覆花12 g，代赭石24 g。每日1劑，水煎200 mL，分2次早晚餐后溫服，3個療程為1個周期。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 免疫功能指標(biāo) 采用流式細(xì)胞術(shù)檢測2組治療前后外周血中T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性，分析免疫功能變化情況。

2.2.2 腫瘤標(biāo)記物 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測2組治療前后空腹外周靜脈血腫瘤標(biāo)志物CA199、CEA變化情況。

2.2.3 生活質(zhì)量評分 采用生活質(zhì)量評分量表（KPS）［4］評估 2 組治療前后生活質(zhì)量，治療療程結(jié)束后KPS升高大于10分為增加，降低大于10分為減少，KPS評分改變不及10分的視為穩(wěn)定。

2.2.4 腫瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照RECIST1.1實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［5］，① 完全緩解：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑減少到10 mm以下；②部分緩解：目標(biāo)靶病灶最大直徑總和減少30%以上；③ 穩(wěn)定：靶病灶最大直徑總和增加不足20%，減少小于30%；④ 進(jìn)展：靶病灶最大直徑總和增加至少20%，除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進(jìn)展）。

總有效率／%＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）／總例數(shù)×100%

2.2.5 不良反應(yīng)評定 按WHO中抗腫瘤藥物（0到Ⅳ度）毒性分度進(jìn)行評價［6］，在化療進(jìn)行后開始觀察記錄。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

表2 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組觀察組n 32 32時間治療前治療后治療前治療后CD3／%53.98±11.20 42.23±10.02 51.36±9.80 68.44±9.081）2）CD4／%33.41±9.64 21.24±7.68 37.34±11.23 52.34±7.881）2）CD8／%34.34±5.71 44.32±7.81 36.98±11.23 19.45±12.341）2）CD4／CD8 0.90±0.11 0.55±0.42 0.98±0.75 1.70±0.981）2）NK／%22.50±5.10 16.60±4.70 23.45±5.20 34.45±7.81）2）

3.2 2組治療前后腫瘤標(biāo)記物比較 見表3。

表3 2組治療前后腫瘤標(biāo)記物比較（）

表3 2組治療前后腫瘤標(biāo)記物比較（）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組n 32觀察組32時間治療前治療后治療前治療后CEA（μg／L）10.98±1.20 6.23±1.02 11.02±2.80 2.44±1.081）2）CA199（U／mL）48.41±9.54 40.34±7.88 50.34±11.23 21.24±7.681）2）

3.3 2組治療前后KPS評分比較 見表4。

3.4 2組療效比較 見表5。

3.5 2組不良反應(yīng)情況比較 見表6。

表4 2組治療前后KPS評分比較（） 分

表4 2組治療前后KPS評分比較（） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組觀察組n 32 32治療前68.33±6.98 64.50±5.56治療后58.65±6.54 82.21±4.521）2）

表5 2組療效比較

表6 2組不良反應(yīng)情況比較

4 討 論

大腸癌屬中醫(yī)“腸覃”“腸癖”“腸積”“臟毒”“積聚”等病癥范疇，腸癌中醫(yī)病機(jī)以“濕熱蘊毒下迫大腸，熱傷腸絡(luò)，毒邪成癰”和“后天脾胃虧虛，臟腑機(jī)能失調(diào)，氣虛血瘀，氣滯痰阻，癌毒內(nèi)生”為主要病機(jī)。而晚期腸癌因大病久病，正氣受損，外邪侵襲，以“癌毒內(nèi)阻、脾胃虧虛”的證候最為常見，故清熱解毒、益氣健脾扶正為晚期腸癌的中醫(yī)治療大法。

經(jīng)過多年臨床實踐，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，總結(jié)出清解扶正基礎(chǔ)方。方中君藥白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、消腫止痛；炙黃芪、黨參為臣藥，輔助君藥使其解毒而不傷正，具有益氣、健脾、扶正之功；炒麥芽助黃芪、黨參健脾消食為佐藥，炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥為佐使。全方合用，標(biāo)本兼顧，攻補兼施，共奏清熱解毒、益氣健脾扶正之功。課題組前期實驗研究證實，清解扶正方（即：復(fù)方白花蛇舌草、清解扶正顆粒）在體外可通過線粒體依賴途徑、死亡受體途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和抑制肝癌細(xì)胞增殖發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞生長的作用［7-8］；可通過阻滯大腸癌細(xì)胞在G0／G1期和誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡起到抑制大腸癌細(xì)胞生長的作用［9］；顯著改善5-FU引起的小鼠腹瀉癥狀、白細(xì)胞降低，減輕腸道黏膜損傷程度，同時該方單獨用藥對小鼠的體質(zhì)量、白細(xì)胞、腸黏膜等未見不良作用［10］。

該方雖然長期在臨床上用于腫瘤治療，但仍缺乏臨床研究報道。本研究結(jié)果顯示，觀察組腫瘤化療療效及腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199治療后顯著降低，表明清解扶正方可抑制腫瘤生長，提高化療效果，與課題組前期研究結(jié)果所提示白花蛇舌草及半枝蓮均可抑制大腸癌干細(xì)胞生長、清解扶正方可誘導(dǎo)大腸癌干細(xì)胞凋亡一致［7-10］。在免疫細(xì)胞指標(biāo)方面，觀察組化療后免疫功能改善均顯著優(yōu)于對照組，考慮主要與方中益氣扶正藥物黃芪、黨參、甘草有關(guān)。現(xiàn)代研究證實，補益類中藥可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的生理功能，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境［11］。在化療藥物不良反應(yīng)方面，主要以骨髓抑制、消化道反應(yīng)為主要表現(xiàn)，2組未見統(tǒng)計學(xué)差異，可能與本研究病例納入數(shù)不足有關(guān)，后期研究可增加納入病例數(shù)進(jìn)一步明確。

綜上所述，清解扶正方配合化療能提高晚期大腸癌患者機(jī)體的免疫力，提高化療療效，但未改善化療的不良反應(yīng)。其機(jī)制除與抑制腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)外，同時還與提高機(jī)體免疫功能，改善腫瘤免疫微環(huán)境有關(guān)。后期臨床研究中，可加大樣本量，增加觀察指標(biāo)；同時在基礎(chǔ)研究中，通過體內(nèi)外實驗及分子生物學(xué)技術(shù)，進(jìn)一步明確其抗腫瘤機(jī)制及調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的機(jī)理，以期能為臨床應(yīng)用中藥復(fù)方治療大腸癌提供可靠的實驗依據(jù)，并為中醫(yī)藥改善免疫微環(huán)境、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面的研究提供新的思路，為中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤開辟新途徑。