中醫藥對腫瘤化療藥物增效減毒作用的研究進展

靳祎祎 ，林久茂 ，2

（1.福建中醫藥大學中西醫結合研究院，福建 福州 350122；2.福建省中西醫結合老年性疾病重點實驗室，福建 福州 350122）

惡性腫瘤是世界范圍內主要死亡原因之一，已經嚴重危害人類生命和健康，是醫學領域的一大科學難題。據報道，惡性腫瘤不容忽視，它的發生發展以及致死率呈現出每年顯著增高的趨勢，我國惡性腫瘤的發病人數在2014年達到380.4萬例，也就是說，每天都有超過一萬人甚至每分鐘大約有七人被診斷為癌癥。作為懸在全民生命健康頭上的一把刀，針對惡性腫瘤的防治刻不容緩。手術切除是目前治愈惡性腫瘤的首選方式，但對于術后復發、失去手術機會或轉移性腫瘤的患者，化療還是作為其主要治療手段。然而現在臨床常用的化療藥物，不僅能夠抑制或者殺傷腫瘤細胞，還能夠對正常機體組織產生一定程度的毒副作用，尤其是正常細胞的增殖方面，這就成為化療藥物提高治療效果的主要阻礙。因此，鑒于當下化療的治療方案仍無法取代，藥物損害及毒副作用依然得不到一定的消除，中醫藥標本兼治，調和陰陽，對于在腫瘤患者化療后的癥狀呈現出一定程度的緩解，故考慮其增效減毒的療效是否確切。本文將從以下幾個角度來論述中醫藥對化療藥物的增效減毒的作用。

1 增敏增效作用

中醫藥在化療中的增效作用一方面指聯合中藥可以使化療效果進一步提高，而且能夠提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，在使用較低劑量的藥物時也能產生同樣的效果；另一方面，原來對化療不敏感的腫瘤細胞，在應用中藥后療效更為顯著。

臨床相關研究表明，中藥對化療藥物的生物學效應有一定的提高作用，進而提高化療藥物的治療效果。賈玉萍等［1］研究海生素（HSS）合用多西他賽聯合順鉑（DP）治療非小細胞肺癌移植瘤的結果顯示，HSS可以用作口腔佐劑，化療治療非小細胞肺癌，可以提高療效，對改善貧血、肝毒性和腎毒性有良好效果，可以提高化療依從性，在與DP合用時，可以抑制DP的毒副作用，并對其治療效果有加強效應。張宇航等［2］在復方阿膠漿對惡性腫瘤化療增效減毒的臨床研究數據顯示，治療組（化療聯合口服復方阿膠漿）和對照組（僅化療）的治療率分別為59.4%和34.7%，表明復方阿膠漿對惡性腫瘤的化療效果有著一定的增幅。也有報道稱滋養氣血、化瘀活血的中藥配伍與化療聯合治療乳腺癌，具有改善局部血液循環、增加血流量、提高機體紅細胞免疫功能、抑殺腫瘤細胞等功效，與化療聯合應用可發揮增效減毒之功，有利于乳腺癌患者療效的強化及病情的控制，在增效減毒方面具有滿意的效果［3］。

另外，由于中醫藥能夠調節相關的生物反應，臨床上針對腫瘤治療常用作化療的增效劑。李鳳云等［4］將十全大補古方方劑（JTT-l沖劑）與化療藥物合用研究其對3種動物瘤株抑瘤活性的影響，結果顯示，JTT-1沖劑能使化療藥對3種動物模型的抑瘤率均有不同程度地提高，提示其可以作為抗腫瘤化療的輔助用藥。葉耀光［5］用活血化瘀復方配合化療（急淋用VMP方案，非急淋用HOAP方案）治療急性白血病36例，結果有效率為80.5%，而單純化療組的有效率為68.5%（P＜0.05），表明活血化瘀藥在一定程度上功效類似肝素，與化療藥聯合使用后能增強后者對腫瘤細胞的殺傷力，換言之，活血化瘀方針對化療藥物的治療效果有所提高。

2 逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥作用

腫瘤細胞對化療藥物產生的多藥耐藥（MDR），約占高死亡率的腫瘤患者的90%以上［6］。因此，腫瘤多藥耐藥的形成機制及低毒有效的逆轉耐藥方法是如今國內外研究的熱點［7］。

大量研究顯示，利用中藥制劑逆轉抗腫瘤過程中產生的MDR，與化療藥合用可取長補短，標本兼治，已經成為我國醫學治療腫瘤的一大優勢。腫瘤細胞的多藥耐藥機制錯綜復雜，常見的有藥物外排泵ABC轉運蛋白如P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥性相關蛋白（MRP）、肺癌耐藥蛋白（LRP）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等介導的藥物外排機制以及細胞存活等信號通路的異常活化等［8］。 林久茂［9］提出白花蛇舌草可通過調控藥物外排相關因子（ABCB1／P-gp、ABCC1／MRP1、ABCG2／BCRP）和多條信號通路的活化，可從不同途徑，作用于不同的靶點、同時多方位地對體內外大腸癌的MDR進行逆轉。麝黃消瘤湯含藥兔血清可提高Bel-7402細胞內化療藥物阿霉素（ADR）濃度，抑制細胞膜轉運蛋白P-gp的表達，進一步促使MDR1基因的表達下調，從而成功逆轉Bel-7402細胞MDR［10］。導致多藥耐藥產生的最重要機制之一是其基因高表達誘使細胞中化療藥物大量外排。林久茂等［11］在白花蛇舌草提取物能夠逆轉結腸癌細胞5-FU的耐藥作用一文中提到白花蛇舌草可減弱ABCG2在腫瘤細胞中的高表達，促進細胞內的5-FU蓄積而增強化療效果，提示白花蛇舌草通過抑制耐藥基因的表達來逆轉其多藥耐藥可能是其重要的作用機制。片仔癀下調ABCC1的表達從而降低細胞外排功能可能是其逆轉大腸癌多藥耐藥的機制之一，在黃進明等［12］研究中也有提到。

雖然中醫藥在逆轉腫瘤多藥耐藥方面有著不可忽視的作用，而且有大量臨床及實驗研究也證明了中醫藥的重要價值，但是目前的研究機制比較淺顯，大多是在低水平上做重復研究，無法全面闡述其深入的機制。因此，以中醫基礎理論為指導，在后續的研究中我們要擴大范圍，數顯技術手段，透徹全面地剖析多藥耐藥的作用機制。

3 增強機體的免疫功能

化療是臨床腫瘤治療的常用手段，在抗腫瘤的同時也會不同程度地損害人體的免疫系統功能，然而，在腫瘤的發生發展進程中，患者免疫功能的穩固與提升增強對于腫瘤臨床診治具有極其重大的意義。中藥抗腫瘤的優勢在于“辨證施治”，對于術后腫瘤患者進行辨證，做出調理方案，從而增強患者的免疫功能，促進化療治療效果，維持治療程序的順利進行。腫瘤患者體內T淋巴細胞亞群（宿主抗腫瘤免疫反應中占據主導地位）比例失調，提示患者免疫功能失調，抗腫瘤的效應減弱，導致腫瘤復發，預后較差［13］。研究證明，扶正類中藥可以在一定程度上激活機體免疫細胞的活性，增強機體的免疫功能，其中益氣助陽類藥物最為突出，在與化療藥聯合治療時，可進一步改善并增強化療藥物的治療效果。呂杰［14］等發現益氣養精中藥可糾正患者外周血中T細胞的百分比，從而從基本上提高患者機體免疫能力，顯著維護并改善細胞的免疫功能，以期預防腫瘤的復發轉移，延長患者生存期。李鳳云等［4］將JTT-1沖劑與化療藥物合用研究其對化療藥物增效減毒的作用機制，發現JTT-1沖劑對抗化療藥物所致免疫器官萎縮有著顯著的結果，且能通過脾臟細胞的活性對免疫功能產生影響以進一步增強效應，顯著促進化療藥物所致小鼠體內NK細胞活性的下降。杜建教授運用經驗方解毒消癥飲和扶正抑瘤方聯合手術、化療藥物治療肝癌，研究結果發現復方解毒消癥飲和扶正抑瘤方可通過提高免疫球蛋白Ig尤其是IgM的表達水平，達到對患者的免疫功能的改善，從而提升患者的生活質量［15］，在本研究中，采用計算機模擬，對扶正抑瘤方的靶目標進行臨床和實驗研究，結果表明扶正抑瘤方可顯著增加 CD3、CD4、T淋巴細胞的表達及 CD4／CD8的比值，提高外周血NK細胞的百分含量及細胞因子IL-2和TNF-α的活性。Cao等［16］進一步通過荷瘤動物實驗，發現扶正抑瘤方能明顯提高小劑量 5-氟尿嘧啶（5-Flourouracil，5-FU）的抗腫瘤效果，驗證了通過扶正中藥增強免疫功能可以提高化療效果。

4 減輕化療藥物對人體正常組織器官的損傷

化療可損傷人體正氣，造成骨髓抑制，惡心嘔吐、腹瀉及食欲不振等消化道（胃腸道反應）不良反應以及肝腎損傷等副作用，因此，針對化療所引起的毒副作用的防治不容忽視，緩解甚至削減化療所致的正常機體損傷尤為必要。臨床實踐已經證明中醫藥輔助化療能夠減輕化療后骨髓抑制的作用，恢復術后的胃腸功能，同時有助于改善肝腎功能，控制化療毒性的發生率，削減化療毒副作用，維持化療的順利完成［17］。

4.1 促進骨髓造血功能的恢復 隨著化療成為臨床上針對腫瘤的主要治療方案，化療藥物在運用的過程中，藥效及副作用的不斷發現與藥物的革新，臨床發現，骨髓抑制這一現象在化療過程中的發生逐漸升高，這不僅影響了化療效果，還使患者面臨著骨髓抑制所能誘發嚴重感染導致的死亡。化療藥物，從中醫的角度上來看是一種藥毒，對機體造成損傷，陰陽失和，氣血虧損。骨髓抑制主要病理基礎是脾腎虧虛，氣血兩虛。有學者認為骨髓抑制階段，多見脾腎兩虧、血虛不榮，或兼見氣不攝血［18-19］。所以，一些學者認為，對于骨髓抑制的治療，應以扶正益氣補血為主，補腎健脾為輔，從而恢復并促進骨髓的造血功能，升高白細胞［20］。 陳長華等［21］在復方靈芝孢子油對S180荷瘤小鼠經5-FU化療后外周血細胞的改變程度這一研究發現復方靈芝孢子油聯合5-FU可針對5-FU化療引起的白細胞和血小板減少的這一現象起到抑制并改善的效果，提示中藥可在一定程度上改善化療引起的骨髓造血功能障礙。李鳳云等［4］將JTT-1沖劑與化療藥物合用也可以對化療藥物引起的白細胞下降起保護作用。中藥組方多從健脾益腎、補血益氣的角度治療化療后的骨髓抑制，也有部分學者在健脾養腎、補血益氣的基礎上添加活血化瘀之品或清熱解毒之劑，用以改善血象和促進骨髓造血功能的恢復，從而達到防治化療后骨髓抑制的目的［22］。據報道，歸脾丸［23］、龜鹿二仙湯［23］、人 參養 榮湯［24］、四逆湯［25］等均能夠從補氣養血、健脾固腎的角度來保護骨髓造血功能，可用來防治化療后骨髓抑制。結合臨床上骨髓抑制的表現，運用中醫的辨證論治思維，運用中醫藥調和陰陽，祛邪扶正固本，兼之中醫藥發揮藥效具有多環節、多靶點的特點，對于化療后的不良反應起到一定的增效減毒，使化療順利進展，更是在擴大化療藥物的適用范圍，具有較好的臨床應用前景。

4.2 防治化療藥物所致的胃腸道反應 目前，化療作為治療腫瘤常用并且還是主要的輔助療法，其所伴發的患者惡心、納差、劇烈嘔吐、腹痛腹瀉或者便秘等消化道不適癥狀，導致患者電解質紊亂及營養吸收不佳，在一定程度上影響化療進程，并很可能導致化療的失敗。因此，采取積極的有效的預防措施刻不容緩，以改善患者的食欲，減弱甚至消除消化道毒副作用，修復胃腸道功能，這樣一來，不僅可以使患者的生存率得到明顯的提升，還能夠在一定程度上改善患者的生活質量［26-27］。中醫藥文化博大精深，源遠流長，且注重辨證論治，可以從益氣和胃、養益氣血的角度針對胃腸道不良反應給予治療，從而恢復并改善正常的胃腸道系統功能，現代醫學并不具備這些優勢，是無法替代的。

中醫認為，脾胃作為氣血生化之源，運化水谷，亦是先天之本，在治療上更注重治病必求于本［28］。而惡性腫瘤總屬本虛標實證，在臨床治療中較多使用藥性較烈并且具有驅邪作用的化療藥物后，往往會損傷脾胃，使脾胃失和，運化不暢，從而氣血生化不足，導致人體正氣虧虛，身體羸弱，在脾胃上表現為脾胃氣虛，運化無力則內生痰濕，同時濕邪困阻脾，氣機阻滯，因此腫瘤患者多表現為氣機不暢，升降失調，痰瘀互結，臨床表現主要以納差、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等胃腸道不適癥狀為主，故依據中醫虛實治療原則中所謂虛則補之，損則益之，治則注重調理脾胃為主。符彩選等［29］指出具有扶正祛邪作用的中藥片仔癀能夠減輕5-FU引起的胃腸道毒副作用，在一定程度上大大地保護胃腸黏膜的完整性。據張曉春等［30］報道，化療后運用辛開苦降、集補瀉于一體的半夏瀉心湯對心下痞滿、嘔吐下痢、氣短乏力等癥狀進行治療，在一定程度上降低了化療所誘發的毒副作用，體現了中醫藥在胃腸道保護上的療效及優勢。王德山等［31］通過動物實驗發現，由以半夏瀉心湯為主方配伍合成的止吐劑（半夏、干姜、黃芩、竹茹、甘草、旋復花、人參和大棗），可以防止順鉑所致的嘔吐。Yale大學科學家將傳統中藥黃芩湯開發成現代植物藥制劑PHY906，其作為一種新型的中草藥制劑，至今已有1 800年的歷史，在臨床研究中發現，它可以降低化療藥物伊立替康引起的胃腸道的毒副反應［32］。因此，中醫藥簡便、價廉的優點在預防和治療化療藥物所引起的胃腸道不良反應方面有很大優勢，從而達到了較為理想的治療效果。

4.3 防治化療藥物對肝腎功能的損害 肝腎功能損害也是化療藥物所引起的常見副反應之一，并且成為臨床上不能完全發揮化療效果的主要原因之一。中醫相對于西醫來說，在這方面的治療上具有一定的優勢，常采用滋補肝腎、疏肝理氣、清肝利膽等方法來減輕化療的毒副反應［33-34］。有報道稱生脈飲加減丹參、黃芪、虎杖等可調和肝脾、補氣化濕［35］，滋補肝腎、養肺滋陰［36］，養血活血，活血消癰，充分發揮疏肝理氣、清熱解毒、益氣養陰之功，對改善并增強機體免疫力，同時對肝、腦等臟器具有很好的保護效果，其中黃芪對肝臟有一定的保護作用，可以減輕并修復化療藥物對肝腎損傷；虎杖的抗菌降脂功效可以針對化療藥物造成的肝細胞損傷后的修復以及再生，通過對炎癥反應進行抑制從而對肝功能恢復起到促進作用。在臨床研究中黃莉等［37］使用以益氣健脾、利濕瀉濁為主中藥內服并輔以瀉火解毒、育陰潛陽為主的中藥灌腸，并緊密結合西藥對癥支持治療化療后肝腎功能損害60例，結果顯示總有效率為83.3%，說明中醫藥結合西醫治療化療所示的肝腎損傷，明顯提高其治療效果。從目前所具備的文獻資料來分析，中醫防治針對該類疾病也有很大的發展空間，緊密遵守辨證施治的原則，尤其是對肝腎損害的防治獨具特色，明確西醫無法達到的治療預期，故臨床上應積極實施中西醫結合，以更好地針對肝腎損害進行防治，改善并提高治療的總體效果。

5 結語與展望

中醫藥在我國歷史悠久，資源豐富，大量報道都證明很多中藥復方和單味藥對腫瘤有一定的抑制作用。化療藥物聯合中藥治療腫瘤，不僅對臨床表現癥狀有所改善，還能夠提高患者的生活質量，亦對毒副作用有一定程度的減輕功效，與單純化療相比有著明顯的優勢。因此，中西醫聯合的治療方案可以考慮為惡性腫瘤的首選策略。但是由于中醫辨證思路不一致，加上化療方案的多樣性，并且在實驗過程中隨機對照不能進行嚴格的控制，導致相對的臨床資料報道存在一定的數據差異。因此使用化療藥物進行治療干預后，中醫藥如何實現減毒增效作用并作出合理的解釋還有待進一步探索研究。今后我們需要進一步有計劃地將手術、放療、化療、中醫藥治療相結合，充分彰顯中醫藥治療在腫瘤治療中的優勢，促進和推廣中醫藥更好地為腫瘤患者服務。