基于2016 WHO分型和IPSS-R危險分層的老年骨髓增生異常綜合征分析

作者單位：210009江蘇省南京市，東南大學附屬中大醫院血液科

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病。其起病隱匿,以骨髓一系或多系病態造血,外周血細胞減少及高風險向急性白血病進展為特征[1-2]。該病高發于老年人且異質性高,部分病人診斷困難,世界衛生組織(World Health Organization,WHO)多次修訂分型標準[3-4],國際預后積分系統(International Prognostic Scoring System,IPSS)也在不斷改進[5-6]。本文對111例初發MDS病人按照2016 WHO分型標準重新分型并與2008 WHO分型結果進行對比,同時將修訂后的IPSS(Revised IPSS,IPSS-R)積分結果與傳統的IPSS積分結果進行對比,評價新老WHO分型標準以及IPSS、 IPSS-R積分系統對MDS病人診斷、危險分層的精準性,比較老年與非老年MDS病人臨床及實驗室指標之間的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2004年9月至2018年2月于東南大學附屬中大醫院血液科就診的初發MDS病人111例為研究對象，所有病人均經細胞形態學、免疫表型、細胞遺傳學確診和分型(WHO 2008和2016診斷分型標準)。其中老年(≥60歲)MDS病人 65例,中位年齡75歲(60～91歲),非老年(<60歲)MDS病人 46例,中位年齡48歲(6～59歲)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集:收集初診時病人的一般信息,包括性別、年齡、血常規、生化、骨髓穿刺涂片形態學等檢查結果。

1.2.2 染色體核型分析:采用骨髓細胞短期培養法及G顯帶技術,染色體異常及命名的確定根據《人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN)2005》。采用熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測常見的5號、7號、8號、20號及Y染色體異常,熒光探針購自廣州安必平醫藥技術股份公司,具體操作參考文獻[7-8]。

1.3 WHO分型及IPSS評分 參考文獻進行WHO分型及IPSS評分[3-6]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件,計數資料用例數(百分)描述,組間比較采用χ2檢驗(或Fisher精確概率檢驗),計量資料用中位數(四分位數)描述,組間比較采用非參數Mann-Whitney檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2016、2008 WHO分型結果對比 新老分型之間吻合度較高,本組老年組8例、非老年組7例MDS-U(2008 WHO)在2016 WHO分型中分別更精準地分在MDS-U伴有單系發育異常和全血細胞減少(老年組和非老年組各2例)、MDS-U基于典型的細胞遺傳學異常(老年組6例,非老年組5例)。見表1。

表1 2016 WHO分型與2008 WHO分型結果對比(n)

注：SLD:單系發育異常;MLD:多系發育異常;RS-SLD:單系發育異常伴有環狀鐵粒幼細胞;RS-MLD:多系發育異常伴有環狀鐵粒幼細胞;EB-1:原始細胞過多-1;EB-2:原始細胞過多-2;RCUD:難治性血細胞減少伴單系發育異常;RCMD:難治性血細胞減少伴多系發育異常;RARS:難治性貧血伴環狀鐵粒幼細胞;RCMD-RS:難治性血細胞減少伴多系發育異常和環狀鐵粒幼細胞;RAEB-1:難治性貧血伴原始細胞增多-1;RAEB-2:難治性貧血伴原始細胞增多-2;MDS-U:MDS不能分類。

2.2 IPSS和IPSS-R危險度分層分析 IPSS-R將各積分指標所對應的分值更加細化,而傳統的IPSS評分相對簡單,危險分層精準度不及IPSS。部分IPSS危險度分層相對低危的病人IPSS-R危險度分層更加高危,本組中IPSS-R評分高危病人13例(老年組7例,非老年組6例)在IPSS評分中僅1例高危。此外,本組研究發現IPSS-R危險度評分極高危病人中，老年組比例明顯高于非老年組,差異有統計學意義(P=0.044),見表2，3。

表2 IPSS-R與IPSS危險度分層比較(n)

表3 2組IPSS-R危險度分層的比較(n,%)

注：與老年組比較,*P<0.05

2.3 2組臨床及實驗室參數比較 與非老年組比較,7號染色體異常在老年組中檢出率更高,差異有統計學意義(P=0.047);老年組病人血小板計數(PLT)、血尿素氮(BUN)、及血肌酐(SCr)水平均高于非老年組,差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01);2組性別、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(HGB)、乳酸脫氫酶(LDH)水平、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、骨髓原始細胞比例、肝脾淋巴結腫大、復雜染色體核型比例方面差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

3 討論

MDS高發于老年人,大多數病人骨髓細胞形態學檢查可發現一系或多系病態造血,伴或不伴有原始細胞。由于無效造血,病人外周血血常規檢查常表現為一系或多系血細胞減少[1]。部分病人染色體核型檢查可檢出5q-,7q-,+8,20q-,-Y等異常[9],這些異常由于在MDS中檢出率高且具有一定的特異性,因此被認為對MDS的診斷具有指導意義。MDS臨床表現異質性高,一些不典型的病人診斷難度很大且往往伴有爭議,因此對疾病的認識和總結仍需不斷提高[10]。2016年WHO對2008年的診斷分型標準進行了修訂,2012年MDS預后國際工作組在原有IPSS積分系統上對其進行了修訂,提出了IPSS-R積分系統。正確的診斷以及危險度分層對每一位MDS病人都顯得尤為重要。

表4 2組臨床及實驗室參數比較[M(Q1,Q3)]

注：與老年組比較，*P<0.05,**P<0.01

結合本組65例老年和46例非老年MDS病人2008和2016 WHO分型結果發現,相比于2008分型,2016分型更加準確與全面,2016分型更強調骨髓病態造血在診斷與分型中的作用。其對MDS-U這一類型進行了更加詳細的解讀與分組,將MDS-U又細分為MDS-U伴有外周血1%原始細胞;MDS-U伴有單系發育異常和全血細胞減少;MDS-U基于典型的細胞遺傳學改變,使原本相對混亂的這一分組更加規范。

對比IPSS和IPSS-R積分系統結果發現,由于IPSS-R對各積分指標分值劃分更加細化,部分IPSS危險度分層相對低危的病人IPSS-R危險度分層更加高危。本組老年和非老年MDS病人中各有2例按IPSS危險度分層為中危-1,而按IPSS-R危險度分層則為高危。根據美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[11],IPSS危險度分層為中危-1的病人與IPSS-R危險度分層為高危的病人治療選擇是不一樣的,因此,IPSS-R危險度分層對指導臨床治療意義更大。本研究顯示，老年MDS病人分層為極高危及以上的比例顯著高于非老年病人,其他各類型雖未見明顯統計學差異,但已有一定趨勢,老年MDS病人相對非老年病人往往積分更高,危險度分層也更高,提示老年MDS病人預后更差。

對各臨床及實驗室檢查結果分析發現,老年組MDS病人7號染色體異常的比例明顯高于非老年組病人。7號染色體異常主要指-7和7q-,各預后積分系統都提示其與不良預后相關[5-6],進一步提示老年病人預后不良。老年組MDS病人腎功能相對于非老年組病人更差,這可能是老年病人體質的正常表現,但也提示我們在治療時要更加關注病人的基礎體質,特定條件下要調整用藥劑量或療程,不可疏忽。本組老年病人PLT高于非老年組,可能與部分老年病人合并有骨髓增殖性腫瘤(MPN)有關,其具體意義有待進一步研究。2組病人之間17號染色體異常比例差異雖沒有統計學意義,但在老年組已有升高趨勢。染色體易位在MDS病人中檢出率不高,各染色體易位在MDS發病及診斷中作用的研究也有限[9,12]。本組65例老年MDS病人共有3例病人檢出染色體易位,且均涉及到17號染色體,3例病人中1例病人IPSS-R危險度分層為高危,2例為極高危,染色體易位的出現可能提示預后不良。目前,17號染色體異常在MDS中的作用并沒有像7號染色體異常那樣得到公認,但人類重要的抑癌基因TP53就定位于17號染色體短臂,其功能紊亂已被證明幾乎與所有腫瘤的發生有關[13-15],因此17號染色體異常在MDS中的作用需要進一步的研究論證。

綜上所述,老年MDS病人有著與非老年MDS病人不同的細胞遺傳學特征,其危險度分層相對更高危,預后不良。運用最新的診斷分型標準及預后積分系統有助于對MDS病人進行更加準確的診斷及分組,指導臨床治療。