曲美他嗪對(duì)老年冠心病合并高血壓病人血漿periostin、apelin的影響

作者單位：710061陜西省西安市，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)科

冠心病主要是由于脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致脂質(zhì)沉積在冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜上形成斑塊,引起管腔狹窄、心臟缺血的疾病,斑塊的形成和穩(wěn)定性是影響冠心病預(yù)后的主要因素。60%～70%的冠心病病人同時(shí)伴有高血壓,高血壓可以加速心血管病變,增加心肌耗氧量,導(dǎo)致心絞痛[1]。高血壓冠心病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但近年來(lái)研究認(rèn)為，心血管內(nèi)皮功能及穩(wěn)態(tài)與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)[2]。骨膜蛋白(periostin)是一種黏附分子,可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管新生,影響新生血管內(nèi)皮功能。還有文獻(xiàn)報(bào)道其參與心臟缺血后的心肌重構(gòu),是冠心病的危險(xiǎn)因素之一[3]。Apelin是血管緊張素受體相關(guān)蛋白的內(nèi)源性配體,是心血管病的一種保護(hù)性因子,apelin高表達(dá)于心血管內(nèi)皮細(xì)胞,其水平與心血管穩(wěn)態(tài)平衡密切相關(guān)[4]。曲美他嗪屬于心肌代謝類藥物,能降低血管阻力,促進(jìn)心肌功能恢復(fù)。本研究旨在觀察曲美他嗪治療老年冠心病合并高血壓的臨床療效及對(duì)periostin、apelin的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年1月我院收治的120例冠心病合并高血壓病人為研究對(duì)象,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組60例。2組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病人符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],經(jīng)冠脈造影確診為冠心病;(2)所有病人均伴有高血壓,收縮壓≥140 mmHg 和(或) 舒張壓≥90 mmHg;(3)年齡≥60歲;(4)依從性好,按時(shí)服藥。本研究已獲得病人或家屬知情同意。

表1 2組病人基本資料比較(n=60)

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)新近心肌梗死病人;(2)對(duì)本研究藥物過(guò)敏病人;(3)患有惡性腫瘤、全身感染性疾病的病人;(4)嚴(yán)重肝腎功能障礙病人;(5)近年發(fā)生過(guò)腦卒中的病人;(6)惡性心律失常病人。

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理批件號(hào):XJ2014-013。

1.2 方法 對(duì)照組病人給予常規(guī)治療,依據(jù)《中國(guó)高血壓合理用藥指南》和《冠心病合理用藥指南》,根據(jù)病人的血壓情況酌情使用降壓藥,包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、抗血小板藥物等,血壓控制目標(biāo)為低于130/80 mmHg,并給予阿司匹林(廣東九明制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H44021139)治療,伴有心絞痛的病人酌情給予硝酸酯類藥物治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸曲美他嗪片(北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20065167)治療:20 mg/次,3次/d,三餐時(shí)服用。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效:治療3個(gè)月后判定臨床療效,分為顯效、有效和無(wú)效[6]。顯效:舒張壓下降≥10 mmHg且下降至正常范圍,心絞痛發(fā)作次數(shù)減少超過(guò)80%;有效:舒張壓下降<10 mmHg但已經(jīng)下降至正常范圍,心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%;無(wú)效:血壓下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),心絞痛發(fā)作次數(shù)減少<50%。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能及血壓:測(cè)量2組病人治療前后的血壓,并分別于治療前和治療后采用飛利浦多普勒超聲檢測(cè)儀(ACUSON S1000)對(duì)心功能進(jìn)行檢測(cè),探頭頻率為2.5 MHz。檢測(cè)指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笏俣?E峰)、二尖瓣舒張晚期最大速度(A峰)以及E峰和A峰的比值(E/A)。

1.3.3 血漿periostin、apelin水平及內(nèi)皮功能：分別于治療前和治療后采集空腹靜脈血5 mL于加有肝素的抗凝管中，37℃水浴30 min， 3000 r/min離心15 min后取上清液置入-80 ℃冰箱待檢，采用ELISA法檢測(cè)periostin、Apelin、內(nèi)皮素(ET-1)水平，所有試劑盒由南京建成提供；應(yīng)用硝酸還原酶法一次測(cè)定血漿一氧化氮(NO)水平。

1.3.4 不良反應(yīng):觀察記錄2組治療期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組和對(duì)照組臨床總有效率分別為93.33%、80.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.621,P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較(n,n=60)

2.2 心功能及血壓比較 治療前,2組心功能和血壓水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組E峰升高、A峰下降,E/A升高,LVEF升高,收縮壓和舒張壓下降,與治療前比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且觀察組上述各指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3，4。

表3 2組治療前后心功能各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05

表4 2組治療前后血壓水平比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,P<0.05

2.3 血漿periostin、apelin水平及內(nèi)皮功能比較 治療前,2組Periostin、apelin、ET-1和NO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組血漿periostin、ET-1均顯著下降,且觀察組顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組血漿apelin、NO水平均顯著升高,且觀察組顯著高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組血漿periostin、apelin水平及ET-1、NO水平比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間,2組均未發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎功能異常,未發(fā)生死亡病例,無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

曲美他嗪是《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中的推薦用藥,是一種長(zhǎng)效的抗心絞痛藥物,能有效改善心肌缺血,激活NO合成酶,改善內(nèi)皮功能,可作為一線基礎(chǔ)治療的補(bǔ)充用藥[7]。

本研究在鈣通道阻滯劑(CCB)、利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、阿司匹林等基礎(chǔ)治療上使用曲美他嗪治療老年冠心病合并高血壓,結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組,且觀察組的收縮壓、舒張壓均顯著低于對(duì)照組,說(shuō)明曲美他嗪能有助于血壓控制,減少心絞痛發(fā)作次數(shù),提高臨床有效率。冠心病病人在發(fā)生心絞痛時(shí),心肌缺血,其收縮功能和舒張功能均受到影響。一般認(rèn)為,舒張功能異常發(fā)生在臨床出現(xiàn)明顯癥狀之前,是心臟早期損傷的敏感指標(biāo),E峰、A峰及E/A為反映舒張功能的指標(biāo);而LVEF是反映收縮功能的最常用指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后,2組的心功能均得到了不同程度的改善,且觀察組E峰顯著高于對(duì)照組,A峰顯著低于對(duì)照組,E/A和LVEF顯著高于對(duì)照組,說(shuō)明觀察組的心功能改善優(yōu)于對(duì)照組。分析認(rèn)為,曲美他嗪是哌嗪類衍生物,能通過(guò)選擇性抑制長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶來(lái)抑制脂肪酸的氧化作用,同時(shí)能有效促進(jìn)葡萄糖氧化,保持脂肪酸-葡萄糖的氧化平衡,維持線粒體的能量代謝,保證心肌細(xì)胞的ATP水平和電活動(dòng),改善心臟的收縮和舒張功能,有利于控制血壓;曲美他嗪還可以減少心肌細(xì)胞缺血引發(fā)的氧自由基損害和酸中毒,減少心肌細(xì)胞鈣超載,減少左心室僵硬,改善舒張功能,降低心臟舒張末心室壓力,從而降低舒張壓,達(dá)到降血壓的目的[8]。

血管內(nèi)皮功能損傷被證實(shí)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病的全過(guò)程[9]。高血壓會(huì)引起血液切應(yīng)力升高、血管痙攣收縮,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧,發(fā)生內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致血管舒張障礙,繼而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[10]。NO是一種強(qiáng)效血管舒張因子,ET-1是一種強(qiáng)效血管收縮因子,兩者是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的代表因子[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組ET-1顯著低于對(duì)照組,NO顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，表明曲美他嗪能有效上調(diào)NO,下調(diào)ET-1,減輕血管收縮,增加血管舒張,改善血管內(nèi)皮功能。apelin是一種心血管活性肽,在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)豐富,能通過(guò)NO的介導(dǎo),擴(kuò)張血管、降低血壓,被認(rèn)為是治療高血壓的新靶點(diǎn)。apelin還參與心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和能量代謝,其可以通過(guò)阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)參與心肌重塑,預(yù)防心肌肥厚,改善心功能[12]。本研究結(jié)果觀察到，apelin與NO水平變化趨勢(shì)一致,推測(cè)曲美他嗪可能通過(guò)影響aplein的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)改善心肌功能,改善血管收縮-舒張功能,減輕動(dòng)脈斑塊的形成和聚集,降低冠心病不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn),periostin與ET-1的變化趨勢(shì)一致,periostin是一種粘性蛋白,能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖,具有誘導(dǎo)心血管生成作用,但periostin誘導(dǎo)生成的新生血管內(nèi)壁的內(nèi)皮功能不完整,各種炎癥因子易通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞影響動(dòng)脈斑塊,增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。曲美他嗪可通過(guò)下調(diào)ET-1減輕血管收縮,恢復(fù)血管彈性,通過(guò)影響periostin的表達(dá)來(lái)減輕心肌細(xì)胞的生成,改善血管內(nèi)皮功能,降低斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。

綜上所述,曲美他嗪能夠提高老年冠心病合并高血壓病人的臨床治療有效率,降低血壓、改善心功能,降低血漿periostin水平,提高血漿apelin水平,改善內(nèi)皮功能,值得臨床推廣。