甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合腹腔灌注順鉑對(duì)合并腹腔積液老年晚期卵巢癌患者的臨床療效

任妹

我國(guó)卵巢癌發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤第3 位，死亡率在婦科惡性腫瘤排名第一[1]，嚴(yán)重威脅著女性健康。發(fā)病后早期癥狀不典型，初診時(shí)約70%患者已屬晚期[2]。盡管標(biāo)準(zhǔn)的卵巢腫瘤減滅術(shù)輔以鉑類為基礎(chǔ)的化療可以使其獲得臨床緩解，但近90%的患者將面臨復(fù)發(fā)并最終死亡[3，4]。復(fù)發(fā)導(dǎo)致極少數(shù)患者對(duì)二線化療有效，絕大部分患者因缺乏有效的二線以上治療方案而預(yù)后不良。老年患者營(yíng)養(yǎng)狀況及自身素質(zhì)不佳，同時(shí)易合并高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，故而無(wú)法耐受高強(qiáng)度化療，導(dǎo)致治療有效率低，預(yù)后差，因此尋求一條安全、高效的治療途徑顯得尤為重要。

自從1971年Folkman[5]提出“實(shí)體惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移離不開新生血管”這一觀點(diǎn)后，與腫瘤血管生成相關(guān)的研究層出不窮。在腫瘤血管生成和生長(zhǎng)中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）或VEGF 受體（VEGF receptor，VEGFR）-2 信號(hào)通路扮演著關(guān)鍵角色[6]，其本質(zhì)是一種與內(nèi)皮細(xì)胞具有高親和力的糖蛋白，可特異性與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合并增加血管通透性。

惡性腹腔積液是晚期卵巢癌常見的合并癥之一。早些年，有許多研究表明VEGF 在惡性胸腹水形成中起著重要作用，最近有研究顯示VEGF 參與惡性腹腔積液的發(fā)生發(fā)展，腹水中VEGF 水平是腹膜轉(zhuǎn)移的重要預(yù)后指標(biāo)[7]。甲磺酸阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成藥物，可高度選擇性地抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而有效抑制腫瘤血管生成[8]。研究證實(shí)，甲磺酸阿帕替尼在多種實(shí)體瘤中均取得了可靠療效[9]。但其對(duì)合并腹腔積液的老年晚期卵巢癌治療的相關(guān)報(bào)道甚少，本研究選取合并腹腔積液的老年晚期卵巢癌患者為研究對(duì)象，旨在探討甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合腹腔灌注化療的有效性和安全性，以期為老年晚期卵巢癌患者治療提供一條新的途徑。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月～2017年12月在我院就診的、經(jīng)病理學(xué)檢查確診合并腹腔積液的晚期卵巢癌患者共76 例。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各38 例。對(duì)照組年齡68～83 歲，平均（75.0±1.5）歲，觀察組年齡66～82 歲，平均（74.0±1.3）歲。所有入組患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞60 歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌，腹水行脫落細(xì)胞檢查，證實(shí)為癌性腹水；③既往接受過至少兩種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌；④無(wú)明顯化療及腹腔穿刺禁忌證；⑤非哺乳期或妊娠期婦女；⑥自愿簽署知情同意書。兩組研究對(duì)象的基線資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），存在可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組：僅行腹腔灌注化療。具體方法：在B 超定位下患者行腹腔穿刺引流術(shù)，腹水引流干凈后，予以順鉑40mg 腹腔灌注，每2 周進(jìn)行1 次，在灌注前，均向腹腔內(nèi)注射地塞米松5mg，術(shù)前予以鹽酸昂丹司瓊8mg 靜脈推注預(yù)防性止吐。術(shù)后囑患者每隔30min 轉(zhuǎn)換體位，使化療藥物與腹膜充分接觸。

觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，于腹腔灌注化療的當(dāng)天開始口服鹽酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：250mg×10 片/盒），每次500mg，1 次/日，直到患者病情進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的副反應(yīng)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 腹水控制情況 采用WHO 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腹水療效進(jìn)行評(píng)定：完全緩解（complete remission，CR）：腹水完全消失，持續(xù)時(shí)間達(dá)4 周以上；部分緩解（partial remission，PR）：腹水量減少≥50%，持續(xù)時(shí)間達(dá)4 周以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腹水量減少＜50%或腹水量增加＜25%，持續(xù)時(shí)間達(dá)4 周以上；疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：腹水量增加≥25%。用（CR+PR）/總例數(shù)×100%來評(píng)價(jià)有效率（response rate，RR）；用（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%來評(píng)價(jià)疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.3.2 近期療效（腫瘤控制情況） 每月對(duì)患者進(jìn)行CT 或MRI 檢查，采用WHO 實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤控制情況進(jìn)行評(píng)定，評(píng)價(jià)結(jié)果分為CR、PR、SD、PD 四個(gè)等級(jí)，其中RR=（CR+PR）/ 總例 數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/ 總例數(shù)×100%。

1.3.3 遠(yuǎn)期療效（總生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間） 總生存時(shí)間（OS）定義為患者接受治療到患者死亡或者隨訪結(jié)束的時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）定義為患者接受治療到病情進(jìn)展或者患者死亡的時(shí)間。

1.3.4 不良反應(yīng)評(píng)估 采用疼痛數(shù)字評(píng)估法（NRS）評(píng)估患者疼痛情況，1～3 分為輕度疼痛；4～6 分為中度疼痛；7～9 分為重度疼痛；10 分為劇痛。本實(shí)驗(yàn)僅記錄4 分及以上疼痛。

1.4 隨訪隨訪截至2019年1月或者患者死亡，中位隨訪期為12 個(gè)月（3～17 個(gè)月）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。分類資料采用例數(shù)（百分比）描述，組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。采用Log-rank 檢驗(yàn)比較組間的生存情況。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腹水控制情況比較觀察組的有效率和腹水控制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組腫瘤控制情況比較觀察組有效率及疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組中位生存時(shí)間及中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較Log-Rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察組患者的平均生存時(shí)間和中位生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.253，P=0.001），見表3。從累積生存概率曲線圖也可以看出，觀察組的生存概率下降趨勢(shì)較對(duì)照組緩慢，見圖1。

觀察組患者的平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.726，P＜0.001），見表4。從累積生存概率曲線圖也可以看出，觀察組的無(wú)進(jìn)展生存概率下降趨勢(shì)較對(duì)照組緩慢，見圖2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組和對(duì)照組患者的血壓升高、皮膚瘙癢、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、乏力發(fā)生率及總體不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表1 兩組患者腹水控制情況比較[n（%）]

表2 兩組患者腫瘤控制情況比較[n（%）]

表3 兩組患者總生存時(shí)間的Log-Rank 檢驗(yàn)

圖1 兩組患者的總生存時(shí)間曲線圖

表4 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的Log-Rank 檢驗(yàn)

圖2 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線圖

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見腫瘤，發(fā)病率和死亡率均較高[10]，嚴(yán)重威脅女性健康。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療是卵巢癌的重要治療方式。鉑類藥物通過細(xì)胞毒性作用損傷DNA，同時(shí)亦可致線粒體受損從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，是目前卵巢癌的一線化療藥物，療效確切。順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性藥，在腹腔灌注化療中，可不通過腹膜屏障，在腹腔局部形成較高的藥物濃度，并通過與腹膜的充分接觸，清除游離癌細(xì)胞，減少局部復(fù)發(fā)[11]。卵巢癌進(jìn)展過程中，血供需求迅速上升，因此新生血管形成速度成為影響卵巢癌生長(zhǎng)的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)在所有促血管生成因子中，作用最強(qiáng)的當(dāng)屬VEGF家族[12]。VEGF 通過與VEGFR-2 結(jié)合，激活下游信號(hào)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移及管狀形成，從而促進(jìn)新生血管形成。因此阻斷VEGF-VEGFR-2 信號(hào)通路可以抑制血管的異常增生[13]。同時(shí)VEGF 升高能增加血管通透性，導(dǎo)致患者腹腔積液量不斷增加。鑒于此，合并腹腔積液的晚期卵巢癌患者配合抗血管生成的靶向藥物可提高療效。

甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子靶向抗血管生成藥物，它能選擇性地抑制VEGFR-2，從而抑制VEGF 刺激的血管內(nèi)皮增殖及遷移，并對(duì)c-Kit、c-Src 絡(luò)氨酸激酶產(chǎn)生輕度抑制，從而抑制新生血管生成[8]。研究表明，無(wú)論單獨(dú)使用阿帕替尼還是聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物，均對(duì)實(shí)體瘤模型如胃癌、肝癌、肺癌有較好療效，且聯(lián)合用藥效果更佳[14]。

本研究選取既往接受過至少兩種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的合并腹腔積液晚期卵巢癌為研究對(duì)象。結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)使用順鉑腹腔灌注，聯(lián)合使用甲磺酸阿帕替尼能有效提高腹水控制率（92.1% vs 60.5%，P＜0.05）和疾病控制率（55.3% vs 21.1%，P＜0.05）；聯(lián)合用藥組患者中位OS（8.2月vs 4.2月）及中位PFS（5.1月 vs 2.4月）較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

值得注意的是，兩組研究對(duì)象均為老年患者，年齡大，體質(zhì)差，因此除療效外，安全性亦是本研究的關(guān)注焦點(diǎn)。結(jié)果表明：研究中的用藥不良反應(yīng)主要集中在血壓升高、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等方面，但反應(yīng)程度較輕，經(jīng)過對(duì)癥支持處理后均能很好改善。觀察組中，阿帕替尼使用劑量選擇500mg/d，不良反應(yīng)可控，可耐受，且相較于對(duì)照組，總體不良反應(yīng)僅輕度增加，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，在合并腹腔積液的老年卵巢癌患者中，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療顯示出較為滿意的臨床療效，且藥物副反應(yīng)可控，可耐受，對(duì)于老年卵巢癌患者是一項(xiàng)值得推薦的治療方法。