子宮內膜間質肉瘤臨床特點與預后分析

高恒 李勝澤

子宮內膜間質肉瘤（ESS）是一組源于子宮內膜間質細胞的惡性腫瘤，發病罕見，占子宮肉瘤的10%，僅占子宮惡性腫瘤的0.2%[1]。最新的世界衛生組織（WHO）女性生殖器官腫瘤分類標準將ESS分為低級別子宮內膜間質肉瘤（LG-ESS）、高級別子宮內膜間質肉瘤（HG-ESS）與未分化子宮肉瘤（UUS）3 種亞型[2]。ESS 較其他類型子宮惡性腫瘤缺乏特征性的臨床表現、影像學特點及實驗室檢查結果，術前診斷困難，易復發，預后差。本研究回顧性分析我院49 例ESS 患者的臨床資料及隨訪情況，了解各亞型ESS 的臨床特點、治療、預后，并探討影響預后的因素，以期為早期診斷及合理治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2010年10月～2019年7月我院收治且術后病理確診為ESS 的患者49 例，其中LG-ESS 35 例（71.4%），HG-ESS 8 例（16.3%），UUS 6 例（12.2%）。年齡24～69 歲，中位年齡46 歲，平均（46.71±9.49）歲。因≤45 歲的部分患者有生育要求及保留卵巢愿望，再結合本研究的患者中位年齡及平均年齡，故將患者年齡分為≤45 歲及＞45 歲兩組，其中≤45 歲者23 例（46.9%），＞45 歲者26 例（53.1%）。根據FIGO2009年子宮肉瘤分期，Ⅰ期36例（73.5%），Ⅱ期3 例（6.1%），Ⅲ期7 例（14.3%），Ⅳ期3 例（6.1%）。應用SPSS 繪制粒淋比值-生存狀態的ROC 曲線，結合約登指數，計算得出粒淋比值預測生存狀態的最佳界值為1.995，故按粒淋比分為≤2 及＞2 兩組，其中≤2 者28 例（57.1%），＞2者21 例（42.9%）。

1.2 隨訪對所有ESS 患者進行電話隨訪、門診隨訪，隨訪日期截至2019年8月1日或患者死亡日期。隨訪項目包括患者生存狀態及生存質量、術后輔助治療方案、門診復查情況、有無復發轉移等。

1.3 診斷本研究中術前正確診斷者6 例，確診率12.2%，通過診刮病理診斷者4 例，宮腔鏡活檢病理診斷者1 例，腹腔穿刺活檢病理診斷者1 例，其中LG-ESS 3 例（50.0%），HG-ESS 2 例（33.3%），UUS 1例（16.7%）。

1.4 治療

1.4.1 手術治療 本研究49 例ESS 患者均施行手術治療，手術方式主要為經腹/腹腔鏡下全子宮+雙附件切除術（TAH+BSO）。35 例LG-ESS 患者中，5 例行TAH+BSO+腹膜后淋巴結清掃術，6 例行TAH+BSO，6 例行子宮肌瘤剔除術后追加TAH +BSO±腹膜后淋巴結清掃術，2 例行TAH 后追加BSO，4 例行TAH+BSO+盆腹腔種植灶切除±腹膜后淋巴結清掃術，4 例行TAH+雙側輸卵管切除術后追加雙卵巢切除術，7 例行TAH 后拒絕追加手術，1 例行子宮肌瘤剔除術后拒絕追加手術。8 例HG-ESS 患者中，2 例行TAH+BSO+腹膜后淋巴結清掃術，3 例行TAH+BSO+盆腹腔種植灶切除術，3例行TAH+BSO。6 例UUS 中，2 例行TAH+BSO±盆腹腔種植灶切除+腹膜后淋巴結清掃術，2 例行TAH+BSO±盆腹腔種植灶切除術，2 例行TAH+ BSO。行腹膜后淋巴結清掃術者共14 例，其中LGESS 10 例，HG-ESS 2 例，UUS 2 例，發生淋巴結轉移的患者共2 例，HG-ESS 與UUS 各1 例。

1.4.2 術后輔助治療 本研究有25 例患者術后輔以化療，化療方案主要為表柔比星+多西他賽/吉西他濱、異環磷酰胺+表柔比星±鉑類。LG-ESS 患者術后病理行ER、PR 檢測者僅8 例，但均為陽性，其中5 例患者術后接受孕激素治療，皆為LG-ESS。2 例患者進行放療，皆為HG-ESS。

1.5 統計學方法本研究應用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用頻數、百分率表示，各亞型ESS 臨床特點組間比較采用Fisher 檢驗，計量資料采用t檢驗，預后單因素分析采用Kaplan-Meier 法中的Log-rank 對數等級檢驗，預后多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型的方法，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各種亞型的子宮內膜間質肉瘤的臨床特點3種亞型患者LG-ESS、HG-ESS、UUS 的平均年齡分別為（43.91±8.02）歲、（51.13±9.96）歲、（57.17± 8.45）歲，3 種亞型間相比有顯著性統計學差異（P＜0.05）。3 種亞型ESS 的具體臨床特點見表1。

2.2 隨訪結果49 例患者全部進行隨訪，隨訪時間3～105 個月。35 例LG-ESS 患者隨訪時間為3～105個月，中位生存時間為48 個月，平均生存時間為（46.94±29.66）個月，截至隨訪日期死亡5 例；8 例HG-ESS 患者隨訪時間為7～33 個月，中位生存時間為17 個月，平均生存時間為（18±9.77）個月，截至隨訪日期死亡5 例。6 例UUS 隨訪時間為4～22個月，中位生存時間為8 個月，平均生存時間為（11.67±6.62）個月，截至隨訪日期死亡6 例。

49 例ESS 中術后復發者共12 例 （24.5%） ，其中LG-ESS 6 例，HG-ESS 4 例，UUS 2 例，復發時間1～84 個月，平均（19.88±26.88）個月。其中8 例復發于盆腹腔，1 例出現淋巴結轉移，3 例出現全身轉移，均已死亡。

2.3 各種亞型影響ESS 預后的單因素分析采用Kaplan-Meier 法中的Log-rank 對數等級檢驗進行單因素分析顯示患者年齡、術前粒淋比值、臨床分期、組織學類型、淋巴結轉移及切緣性質是影響ESS預后的危險因素。見表2。

表1 3 種亞型的子宮內膜間質肉瘤的臨床特點（例）

表2 不同臨床特征對子宮內膜間質肉瘤患者生存時間 的影響

2.4 各種亞型影響ESS 預后的多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型的方法將單因素分析中有統計學意義的變量進一步進行多因素分析，結果顯示組織學類型、術前粒淋比、臨床分期及切緣性質是影響ESS 預后的獨立危險因素。見表3。

表3 子宮內膜間質肉瘤生存時間的Cox 回歸分析

3 討論

3.1 臨床特點不同亞型ESS 發病年齡有差異，文獻報道[2]LG-ESS 的高發年齡為40～55 歲，HG-ESS的高發年齡為28～67 歲（平均50 歲），UUS 的發病年齡平均為60 歲。超過半數的LG-ESS 發生于育齡期，HG-ESS 多發生于圍絕經期，而UUS 多發生于絕經后。本研究LG-ESS，HG-ESS，UUS 發病的平均年齡分別為（43.91±8.02）歲，（51.13±9.96）歲，（57.17±8.45）歲，3 種亞型間相比有統計學差異（P＜0.05），同時3 種亞型的絕經狀態也存在統計學差異（P＜0.05），與文獻報道一致。ESS 無特異性臨床表現，本研究主要有異常陰道流血，自覺腹部包塊，盆腔疼痛、異常陰道流液及壓迫轉移癥狀，與Nathenson 等[3]的報道基本一致。值得臨床醫生注意的是LG-ESS 患者多處于育齡期，不少患者表現為痛經，另外LG-ESS 惰性生長，約有25%的早期患者無明顯癥狀，而HG-ESS、UUS 患者腫瘤進展迅速，可表現為局部壓迫、子宮外轉移癥狀[2]。

3.2 術前診斷ESS 無特異性的術前診斷方法，主要為診斷性刮宮、宮腔鏡活檢等。Cho 等[4]的研究表明粒淋比（NLR）對子宮肉瘤的診斷有參考價值，本研究術前NLR＞2 的患者21 例，3 種亞型間有統計學差異（P=0.029），因此術前NLR 對診斷不同亞型的ESS 可能有一定的參考價值。本研究術前診斷為ESS 者僅6 例，主要為異常陰道流血行診刮術術后病理發現，相關研究表明血清乳酸脫氫酶（LDH）聯合磁共振成像（MRI）診斷子宮肉瘤的準確率可達100%[5]，而本研究術前診斷率低的原因考慮為未明確患者的血清學及影像學改變，多初步診斷為“子宮肌瘤”或“盆腔占位”，從而降低了診刮、宮腔鏡活檢率。另外彩超作為婦科最基本的影像學檢查手段，在ESS 的診斷上亦有優勢，尤其對HG-ESS，多表現為腫瘤及其周邊血流豐富，血管形態各異，為“鑲嵌樣”血流[6]。因此適當的血清學聯合影像學檢查及活檢病理能提高一定的術前診斷率。

3.3 治療ESS 的治療以手術為主，標準術式為TAH+BSO，有選擇地行腹膜后淋巴結清掃術，出現子宮外轉移的晚期患者可行腫瘤細胞減滅術，術后輔以放療、化療、激素治療為主，另有生物治療、免疫治療等。

關于LG-ESS 手術方式的選擇，有研究表明LG-ESS 多呈激素依賴性，保留卵巢會增加術后復發風險[7]，但是也有研究表明保留卵巢并不影響總生存率[8]，因此關于LG-ESS 保留卵巢的安全性，目前尚無確切證據[9]，另有報道LG-ESS 淋巴結轉移率極低，認為常規行腹膜后淋巴結清掃術并無必 要[10]。本研究LG-ESS 中8 例患者保留卵巢，其復發率及總生存率均與切除卵巢者無異，究其原因可能為樣本量少、隨訪年限不足，另外LG-ESS 清掃淋巴結者10 例，淋巴結轉移者0 例，因此對于LGESS 不主張常規清掃淋巴結，而應根據術前影像學檢查、前哨淋巴結示蹤等有選擇的清掃，以減少術后并發癥。LG-ESS 的術后輔助治療取決于疾病分期，同時切緣性質也是影響預后的主要因素，對于Ⅰ期切緣陰性的患者，可隨訪觀察，LG-ESS 多呈激素依賴性，分別約70%和95%表達ER 和PR，故激素治療可降低復發風險，使Ⅱ～Ⅳ期患者受益，而放化療并不改善預后[7，11]。本研究LG-ESS 患者術后病理行ER、PR 檢測為陽性者中行激素治療者僅5 例，樣本量過少，無法分析激素治療與復發風險、預后的相關性。故LG-ESS 的治療方案推薦為TAH+BSO，選擇性清掃腹膜后淋巴結，根據ER、PR表達情況輔以激素治療，而術后常規放、化療并不推薦。

HG-ESS 和UUS 因轉移早、期別晚，多需行腹膜后淋巴結清掃及腫瘤細胞減滅術，術后聯合放、化療等可能會延長患者生存期，但通常對激素治療不敏感，因其缺少ER/PR 表達[12，13]。本研究HGESS 的8 例患者均接受手術，術后化療6 例，術后放療2 例，UUS 的6 例患者均接受手術，其中3 例行姑息性減瘤術，術后化療4 例，放療0 例，均因樣本量過少，無法評估化療、放療對HG-ESS、UUS 預后的影響。因此HG-ESS、UUS 的治療方案推薦為手術+放、化療等的綜合性治療。

3.4 預后LG-ESS 進展慢，預后佳，大多數患者初診時為Ⅰ期，術后復發約占1/3，因腫瘤惰性生長，故常表現為晚期復發，Ⅰ期患者甚至在術后10～20年復發，多復發于盆腹腔。腫瘤分期是影響預后的重要因素，Ⅰ期、Ⅱ期患者的5年生存率大于90%，而Ⅲ期、Ⅳ期腫瘤的5年生存率下降為40%～50%[2，14]。本研究LG-ESS 中Ⅰ期患者占比為82.9%（29/35），至今死亡1 例，生存時間為104 個月，預后良好；術后復發6 例，均表現為盆腹腔復發，復發時間最長84 個月，但因部分患者隨訪年限不足，故無法統計5年生存率。

HG-ESS 初診時多為晚期，具有易復發、復發早的特點，復發時間常＜1年，預后差，患者通常死于該病，整體中位生存時間11～23 個月[2，15]，本研究HG-ESS 的預后情況與文獻報道基本一致，具體為初診時Ⅲ/Ⅳ期患者占37.5%（3/8），術后復發4 例，復發率50.0%，復發時間平均為3.75 個月，中位生存時間為17 個月。8 例HG-ESS 隨訪至今死亡5例，死亡率達62.5%。

UUS 預后極差，大多數患者生存期少于2年[3]，多數患者初診時已為晚期，局部復發和遠處轉移是預后不良的主要原因。本研究UUS 中初診時Ⅲ/Ⅳ期患者占50%（3/6），術后復發2 例，其余4 例初診時已出現盆腹腔種植或遠處轉移，復發時間平均為1.5 個月，中位生存時間為11 個月。6 例UUS 隨訪至今死亡6 例，死亡率高達100%。

本研究淋巴結轉移對預后的影響不大，考慮為本研究中淋巴結轉移病例較少（僅2 例）有關，值得注意的是有關術前粒淋比值對ESS 預后影響的文獻報道較少，且本研究樣本量有限，因此兩者間的確切相關性還應進行大樣本的研究。

本研究中，LG-ESS 的發病率最高，其次為HG-ESS、UUS。UUS 的發病年齡最大，其次為HGESS、LG-USS，且三者間存在顯著性統計學差異。ESS 常見臨床表現為異常陰道流血、自覺腹部包塊、盆腔疼痛等，部分患者表現為痛經，無癥狀，壓迫轉移癥狀。血清學、影像學檢查聯合病理活檢可提高術前診斷率。ESS 標準術式為TAH+BSO，有指征的清掃腹膜后淋巴結，是否保留卵巢仍存在爭議，術后輔助治療主要為放療、化療及激素治療。單因素分析結果示：患者年齡、術前粒淋比值、臨床分期、組織學類型、淋巴結轉移及切緣性質是影響ESS 預后的危險因素；多因素分析結果示：組織學類型、術前粒淋比值、臨床分期及切緣性質是影響ESS 預后的獨立危險因素。