拉莫三嗪對SSRI類藥物治療阻抗的強迫癥患者療效觀察

許蔚倩，湯義平，齊鋼橋，陳倩倩，許瑞智，曹敏敏

(臺州市第二人民醫院，浙江 天臺 317200)

強迫癥是一種常見的心理障礙，其終生患病率在1%～3%之間，治療率卻很低，大約只1/3患者接受藥物治療，不到10%患者接受心理治療[1]。接受治療的患者，其一線的藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)有效率僅有40%～60%[1]。目前研究證明谷氨酸類藥物對強迫癥治療有增效作用，常用利魯唑、氯胺酮、美金剛、拉莫三嗪藥物等治療強迫癥[2]。作者聯用拉莫三嗪對SSRI類藥治療阻抗的強迫癥患者進行了臨床驗證，探討其療效和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究經過醫院倫理委員會批準。對象為2015年6月至2017年12月臺州市第二人民醫院門診患者。入組標準：(1)符合《精神和行為障礙分類(ICD-10)》強迫癥診斷標準[3]；(2)SSRI類藥治療阻抗患者按以下標準[4]：至少2種SSRI類藥足量(帕羅西汀60mg/d、氟西汀60mg/d、氟伏沙明200mg/d、舍曲林200mg/d、艾司西酞普蘭20 mg/d)，足療程(至少12周)應用，未達到有效的標準；(3)耶魯-布朗強迫癥狀量表(Yale -Brown obsessive compulsive scale Y-BOCS)[5]評分≥16分；(4)年齡18～60歲之間；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)嚴重消極念頭，及有自傷、自殺行為者；(2)合并其它嚴重軀體疾患者；(3)同時伴有其它精神疾患者；(4)排除懷孕及母乳喂養者；(5)排除過敏體質者。共入組60例，男27例，女33例；年齡18～56歲，平均(31.2±7.6) 歲；病程1～9 年，平均(4.6±3.7) 年。

1.2 方法

對符合入組標準的患者按照就診先后順序編號，以隨機數字表法分為實驗組與對照組各30例。實驗組采用原有SSRI類藥+拉莫三嗪治療12周，拉莫三嗪劑量從25mg開始起始，每周增加25mg至100mg/d固定劑量；對照組采用原有SSRI類藥+安慰劑治療12周。治療前及第12周檢查患者的心電圖、血常規、生化功能，在治療過程中患者如有病情嚴重惡化或出現明顯的消極念頭和/或消極行為即自動脫落轉入常規治療。

1.3 評價指標

1.3.1 療效判斷 Y-BOCS是專門用于評定強迫障礙患者癥狀的類型和嚴重程度的半定量式檢查量表。量表共10項，分為強迫思維和強迫動作2個分量表各5項。每項(一個條目)按程度或頻度/時間分為0～4分。條目1～5評分之和(不包括1b)為強迫思維分量表得分，條目6～10的評分之和(不包括6b)為強迫行為分量表得分。總分為量表第1～10個條目所有評分數之和。總分越高表示癥狀越嚴重。由患者根據自己之前1周的狀態進行自評。對2組治療前后Y-BOCS量表總分及分量表分減分情況進行比較，以判斷療效。

1.3.2 不良事件 應用不良事件量表((treatment emergent symptom scale,TESS)[5]評定治療過程中出現的不良反應。TESS量表為1973年由美國精神衛生研究所編制，對患者在治療過程中出現的不良事件在嚴重度、治療措施、癥狀與藥物之間關系3方面進行評定。不良事件分35個項目，按0～4級評定。由中級以上職稱的精神科醫師進行評定，評定者在評定前對患者分組情況不知情。

1.4 統計學處理

使用SPSS13.0進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較

實驗組男12例，女18例；年齡19～55歲，平均(30.8±6.9)歲；病程1～9年，平均(4.5±3.8)年，SSRI類藥物均足量治療，其中帕羅西汀10例，氟伏沙明8例，氟西汀7例，舍曲林5例，實驗過程中脫落4例(2例因皮疹，1例無依從性，1例因頭痛)，完成26例，脫落率13.33%。對照組男15例，女15例；年齡18～56歲，平均(32.3±6.6)歲，病程1.2～8年，平均(4.9±4.2)年，SSRI類藥亦足量治療，其中帕羅西汀9例，氟伏沙明7例，氟西汀7例，舍曲林4例，艾司西酞普蘭3例，實驗過程中脫落3例(2例因無效，1例無依從性)，完成27例，脫落率10%。2組最終完成研究的患者在性別(χ2=0.273，P=0.602)、發病年齡(t=0.861，P=0.393)、病程(t=0.387，P=0.700)上差異無統計學意義。

2.2 2組治療前后Y-BOCS減分情況比較

治療前，對2組Y-BOCS評分進行分析，實驗組強迫思維(8.79±3.65)、強迫行為(10.26±4.26)、總分(19.05±7.65)。對照組強迫思維(8.64±3.71)、強迫行為(9.93±4.18)、總分(18.57±7.82)。2組在強迫思維、強迫行為及總分評定上，經t檢驗，差異亦無統計學意義(P分別為0.875、0.763、0.810)。

至研究結束，實驗組脫落4例(2例因皮疹，1例無依從性，1例因頭痛)；對照組脫落3例(2例因無效，1例無依從性)。對Y-BOCS評分進行分析，實驗組強迫思維、強迫行為和Y-BOCS總分平均減分分別為4.06、3.82和7.88；對照組在強迫思維、強迫行為和Y-BOCS總分平均減分分別為2.05、2.18 和 4.23。2組之間進行比較，差異有極顯著性意義(P值分別為<0.001、0.001、<0.001)。實驗組較入組時減分率為41.36%，對照組減分率為22.78%。

表1 2組患者治療前后Y-BOCS量表減分比較

2.3 安全性分析比較

入組前2組患者血常規、生化全套、心電圖等檢查皆無明顯異常，治療第12周復查上述項目也皆在正常范圍內。實驗組患者中主要不良反應：皮疹2例，頭痛2例，惡心3例，口干2例，頭暈1例，共10例患者有不良反應，發生率為33.33%。對照組出現惡心2例，口干2例，食欲減退2例、困倦1例，共7例患者有不良反應，發生率為23.33%，2組不良反應嚴重程度均未影響至患者日常生活、工作。實驗組反應率稍高，但尚未達統計學意義(χ2=0.739，P=0.390)，也可能與病例偏少有關。

3 討論

眾所周知，強迫癥是一種治療較為棘手的精神障礙，抑郁和焦慮的治療應答定義均為癥狀嚴重度下降≥50%，而強迫癥為下降≥35%，盡管如此，仍有60%的患者連這一相對寬松的標準都達不到[4]。目前強迫癥的治療首選SSRI類藥物，2種SSRI類藥足量、足療程應用后仍無效的患者會建議增效治療[6]。我們對此類患者聯用拉莫三嗪固定劑量(100mg/d)增效治療12周，Y-BOCS量表總分平均有了7.88分的改善，較入組時減分率達到41.36%，對照組僅為22.78%，兩者之間差異明顯。雖然研究中出現一定的副反應率，除發生2例皮疹及時停藥外，其余副作用總體較輕，且能適應。國內尚未檢索到類似研究，國外Bruno A等增效治療阻抗的強迫癥患者16周，拉莫三嗪可使Y-BOCS量表總分平均改善8.0分，而安慰劑組Y-BOCS總分反而增加了0.3分[7]。也有其他類似研究證明拉莫三嗪對強迫癥增效治療的療效[8-10]。

拉莫三嗪主要通過鈉通道阻滯對神經元膜穩定作用和阻滯N/P/Q 型鈣通道減少谷氨酸神經遞質釋放而發揮作用[11]。近年來強迫癥主要的病理機制認為存在皮質-丘腦-紋狀體-皮質環路谷氨酸神經傳遞異常[6]。特別是紋狀體-外側蒼白球-丘腦底核-黑質、內側蒼白球的間接通路上，由丘腦底核發出至黑質、內側蒼白球的神經為谷氨酸能神經，其功能紊亂會使思維、動作的負反饋調節受到破壞[12]，從而產生強迫思維、強迫行為。而拉莫三嗪通過穩定神經元膜的作用和減少了神經元谷氨酸異常釋放的作用從而達到緩解強迫癥狀的療效。

根據我們的初步研究，拉莫三嗪對SSRI治療阻抗的強迫癥患者可以作為增效治療嘗試應用，治療安全有效，但治療加藥過程緩慢，治療周期相對偏長。另外，我們的研究樣本量偏少，療效僅與安慰劑進行對照，要進一步明確其臨床作用，尚需擴大樣本，增加對照因素的后續研究加以深入論證。