逍遙散加減對照阿立哌唑治療抗精神病藥所致高泌乳素血癥的臨床分析

許學明，鄭高健，龐軍委，郎澤高，楊龍騰

(臺州市第二人民醫院，浙江 天臺 317200)

高泌乳素血癥(Hyperprolactinemia,HPRL)是抗精神病藥治療過程中出現的一種常見而嚴重的不良反應。主要表現閉經、溢乳、男性乳腺發育、性功能障礙、骨質疏松等，增加心血管疾病的發生風險和子宮內膜癌及乳腺腫瘤的發生率[1]，嚴重影響患者的生活質量。目前國內外應用小劑量阿立哌唑治療抗精神病藥所致的HPRL已取得一定的療效[2-4]。但中藥治療該癥目前尚未獲充分肯定。中醫認為高泌乳素血癥的發病機理是肝郁及腎、肝腎精血虧虛，氣血逆亂，血不循常道下注血海為月經，而隨肝氣上逆乳房為乳汁，即出現閉經溢乳[5]。本研究從肝膽論治，以逍遙散加減治療本病，并設立對照組(阿立哌唑組)進行臨床對比分析，報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2015年4月至2017年4月到我院就診的156例高泌乳素血癥的精神分裂癥住院患者，2015年4月至2016年3月入組76例患者加用阿立哌唑設為對照組，2016年4月至2017年4月入組80例患者加用逍遙散加減設為研究組，最終資料完整、完成研究149例(研究組76例，對照組73例)患者納入分析。2組在性別、年齡、文化程度、病程和住院次數比較差異無統計學意義(P> 0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較

入組標準：(1)由至少1名主治醫師職稱以上精神科醫師進行臨床評估，符合ICD-10精神分裂癥診斷標準[6]；(2)年齡18～60歲；(3)血漿泌乳素水平男性≥15.20μg/L、女性≥23.30μg/L，有至少一項高泌乳素血癥相關臨床癥狀：包括月經稀少、閉經、溢乳、性欲下降、性冷淡、男子乳腺發育；(4)育齡婦女妊娠試驗陰性；(5)對本研究知情同意。排除標準：(1)垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征患者或合并其它嚴重軀體疾病；(2)合并使用其它內分泌藥物患者；(3)存在酒精、藥物濫用史者。

1.2 方法

2組維持原抗精神病藥治療不變，2組間使用泌乳素增高藥(利培酮、氨磺必利等)與泌乳素抑制藥(奧氮平、喹硫平、齊拉西酮等)[7]情況無差異(研究組：對照組為28/48:24/49，χ2=0.258，P=0.612)。研究組加用逍遙散加減，由中醫師進行辨證論治，方藥為生白芍、炒麥芽各30g，當歸、枳殼、白術各15g，桃仁、丹皮、川芎、柴胡各12g，香附、青皮、梔子、炙甘草各9g，體型肥胖者，加用蒼術、茯苓、半夏等燥濕化痰，久病體虛者，加用黃芪、黨參等以補氣行血，水煎服，早晚一劑。對照組加用阿立哌唑(5mg/d)口服治療。所有患者在治療前和治療4、8周后采用免疫化學發光法測定血清泌乳素濃度，采用陽性和陰性癥狀評定量表(PANSS)[8]評定患者的精神癥狀變化，采用副反應量表(TESS)評定患者治療過程中的副反應[9]。

1.3 療效評定標準[10]

(1)痊愈：血清 PRL降至男性<15.20μg/L，女性< 23.30μg/L以下，癥狀、體征基本消失；(2)顯效：血清PRL下降達原值1/2以下，癥狀、體征改善顯著；(3)有效：血清 PRL下降未達原值1/2，癥狀、體征有所改善；(4)無效：血清 PRL、癥狀和體征無明顯變化。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組治療前后泌乳素水平變化情況

見表2。經重復測量方差分析，球對稱檢驗分析滿足球對稱假設(P>0.05)，F組間=0.384，P=0.643，F時間=118.122，P<0.001，F組別×時間=312.107，P<0.001，說明時間與組間存在交互作用，2組間比較無統計學意義，進一步做兩兩配對比較，與治療前相比，研究組在治療后4周(P<0.001)、8周(P<0.001)后血清泌乳素水平顯著下降；對照組治療后4周(P<0.001)和8周(P<0.001)血清泌乳素水平與治療前比較也顯著下降。

表2 2組泌乳素水平(ug/L)變化情況比較

2.2 2組治療前后PANSS評分比較

見表3。經重復測量方差分析，球對稱檢驗分析滿足球對稱假設(P>0.05)，F組別=0.412，P=0.587，F時間=0.250，P=0.786，F組別×時間=0.648，P=0.496，說明組別、時間及時間與組別的交互作用無統計學意義(P>0.05)，2組之間和治療后PANSS得分差異無統計學意義。

表3 2組治療前后PANSS評分比較(X±S，分)

2.3 2組之間治療后療效比較

2組治療后臨床療效分布頻率見表4。經秩和檢驗，2組之間療效無差異(Z=-0.762，P=0.451)。

表4 2組治療后療效比較[n(%)]

2.4 治療組與對照組安全性分析

2組各種不良反應發生頻率見表5。從表5可見，2組副反應均較輕微，無因副反應脫落者，總副反應發生率無差異(χ2=6.076，P=0.298)。

表5 2組副反應情況

3 討論

中醫認為高泌乳素血癥的發病機理是肝郁及腎、肝腎精血虧虛致氣血逆亂，長期服用抗精神病藥物，首先損傷脾胃，致化源不足、沖任失養而出現閉經，其性多虛。藥物毒邪影響肝藏血的功能，致氣機運行不暢，氣滯血瘀；或因脾失運化，痰濁內生，阻滯沖任，或濕從熱化，侵擾肝經，疏泄失常，影響腎之藏瀉等均可出現溢乳、閉經[11]。方中(逍遙散加減)當歸能夠養血活血，白芍可發揮養血斂陰的效果，許筱梅[12]用白芍治療高泌乳素血癥取得較好療效。認為其主要有效成分白芍總苷對下丘腦—垂體—腎上腺軸的內分泌功能有明顯影響[12]。動物實驗證明：白芍提取物介由多巴胺D2受體可有效治療高泌乳素血癥[13]。白術和茯苓、甘草能健脾益氣，丹參、牛膝及澤蘭可發揮生地活血調經的效果，添加香附可疏肝理氣，灸甘草能調和諸藥，柴胡屬于肝經引經藥，能夠實現調達肝氣和疏肝解郁的功效[14]。生麥芽回乳可消脹，動物實驗證明：麥芽提取物能有效治療高泌乳素血癥及抑制乳腺組織增生，作用機制是其能有效降低高泌乳素血癥大鼠腦垂體PRL的表達[15]。上述藥物聯合使用，可實現疏肝解郁降逆回乳和調和諸藥補沖任等作用，從而有效降低泌乳素水平，改善月經不調、泌乳、性功能障礙等相關癥狀。

目前，國內外已有較多研究證實小劑量阿立哌唑能有效治療抗精神病藥引起的高泌乳素血癥[2-4]，與本研究對照組結果一致。本研究證明逍遙散加減能有效降低泌乳素水平，改善高泌乳素相關癥狀，總有效率為73.68%，與阿立哌唑(73.97%)相當，在4周末就已顯示療效，能提高患者用藥依從性，且療效明顯，副作用輕微，值得臨床推廣應用。2組在治療前后PANSS總分有所下降，但經統計學檢驗無差異，證明兩者對于原藥物治療效果無明顯影響。

本研究治療時間不長，且沒有考察治療停止后高泌乳素的復發情況，對于逍遙散加減的遠期療效尚需延長觀察時間，進一步深入研究。