高球蛋白血癥性紫癜并發(fā)原發(fā)性干燥綜合征一例

楊丹丹 張 杰

原發(fā)性干燥綜合征(primary sjogren syndrome,PSS)是以外分泌腺高度淋巴細胞浸潤為特征的自身免疫性疾病。多起病隱匿，進展緩慢，臨床上主要表現為干燥性角結膜炎，口腔干燥癥。除累及淚腺、唾液腺等外分泌腺體外，尚可累及腎、肝、肺等內臟器官及血管、關節(jié)、皮膚等，其血清中有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥[1,2]。該病的首發(fā)癥狀呈多樣性，但以皮膚紫癜為首發(fā)癥狀的患者較少提及，并因其臨床癥狀與過敏性紫癜和血小板減少性紫癜等相近，使其在臨床上誤診率漏診率增高[3]，追問病史才發(fā)現PSS診斷。本文報道以皮膚紫癜為首發(fā)癥狀的原發(fā)性干燥綜合征病例1例，望對有皮膚損害的PSS有深入的認識。

1 病例資料

1.1 一般資料及臨床表現 患者，女，47歲。主因“雙下肢反復出現瘀點、瘀斑4個月，加重1周”入院。患者4個月前因勞累、飲食不當等因素刺激后雙下肢(遠端為重)出現散在紅色出血點，局部素色沉著，伴皮膚瘙癢，無腹痛、血尿、血便，無發(fā)熱，無明顯關節(jié)疼痛等癥狀，于我院皮膚科完善血小板、凝血功能、尿潛血等相關檢查，無異常顯示，給予復方蘆丁、維生素C、糖皮質激素(具體用量不詳)等治療后癥狀好轉。4個月間病情可通過藥物控制。1周前因勞累、不良情緒刺激后雙下肢紫癜再發(fā)，休息及應用抗組胺藥物治療效果不佳，于我科門診擬“過敏性紫癜”收入院。病來神疲乏力，無咳嗽、咯血，無呼吸困難，無腹痛，否認發(fā)熱、脫發(fā)、口腔潰瘍、關節(jié)腫痛及晨僵表現。飲食及二便如常，近期體重無明顯變化。既往甲狀腺結節(jié)病史，否認肝炎病史，家族中無類似疾病患者。否認食物、藥物過敏史。

入院查體：神志清楚，表情焦慮，全身淺表淋巴結未觸及，無關節(jié)腫痛及畸形，系統檢查無異常。雙下肢可見多發(fā)新舊不一紅色斑丘疹，以遠端為重，疹間皮膚正常，部分融合成片。壓之不褪色，雙下肢輕度浮腫。

1.2 實驗室及輔助檢查

1.2.1 實驗室檢查 血常規(guī)：血紅蛋白98 g/L↓，紅細胞 3.50×1012/L↓。尿常規(guī)：潛血微量。肝功：血清總蛋白120.3 g/L↑，血清白蛋白25.7 g/L↓。血離子：鈉135.5 mmol/L↓，鈣2.03 mmol/L↓。凝血四項：血漿凝血酶原時間16.4 s↑，血漿凝血酶原活動度65%↓，PT國際標準化比值 1.32。心肌酶：乳酸脫氫酶321 U/L↑。紅細胞沉降率138 mm/h。T細胞亞群：CD4 21%↓，CD8 59%↑。食物不耐受：玉米83.93(+1)，小麥52.88(+1)。貧血系列：鐵蛋白217.40 μg/L↑。風濕三項：類風濕因子1690.00 IU/mL↑↑，C反應蛋白8.73 mg/L↑。尿系列、尿微量蛋白、糞便常規(guī)+潛血、腎功能、總IgE測定、甲功甲炎、抗CCP抗體測定、抗中性粒細胞胞漿抗體測定、肝炎六項、梅毒艾滋等未見異常。

1.2.2 輔助檢查 肺CT：雙肺透明度明顯減低，雙肺間質性改變?？梢娔ゲＡ瑺钣啊咂凹敖Y節(jié)樣影，肺內可見多發(fā)圓形透光區(qū)，雙肺散在多發(fā)斑片狀、結節(jié)狀密度增高影。雙肺過敏性肺炎可能大。雙肺多發(fā)肺氣囊，雙側腋窩、縱膈淋巴結腫大。經胸超聲心動圖：二尖瓣、主動脈瓣病變，風心病不除外。二尖瓣狹窄(輕度)主動脈瓣返流(微量-輕度)靜息狀態(tài)下左室整體收縮功能正常。肝膽脾胰雙腎膀胱彩超未見明顯異常。雙下肢動靜脈彩超：雙下肢動脈、股-腘靜脈未見異常。

1.2.3 血液系統評估 尿本-周氏蛋白定性檢測：陰性。尿輕鏈KAPPA定量：13.9 mg/dL↑。尿輕鏈LAMBDA定量未見異常。輕鏈KAPPA定量：5630.0 mg/dL↑。輕鏈LAMBDA定量：3640.0 mg/dL↑。β2微球蛋白測定6.34 mg/L↑。免疫固定電泳：為IgG多克隆性，未見單克隆條帶。骨髓組織活檢檢查與診斷示(圖1a、b)：骨髓大部分區(qū)域骨小梁中間很空或增生極度低下，脂肪細胞增生，間質水腫、間質出血，小部分區(qū)域增生大致正常。粒系原、早階段細胞未見增多。紅系以中、晚階段細胞為主，散在、成簇分布。巨核細胞不少，分葉核巨核細胞為主。鐵染色(+)。

根據血液系統評估結果，除外多發(fā)性骨髓瘤。針對患者類風濕因子重度升高、肺CT透明度減低，雙肺多發(fā)肺氣囊，追問病史發(fā)現近半年來患者出現口干、眼部干澀，進食干物時尤為顯著。立即完善免疫學檢查：風濕抗體系列：抗核抗體1∶80，抗SSA抗體2+，抗SSB抗體2+，抗Ro-52抗體2+。補體：C4 0.06 g/L↓。免疫球蛋白：IgG測定75.40 g/L↑，IgA測定10.20 g/L↑，IgM測定4.93 g/L↑。血清蛋白電泳：白蛋白21.4%↓，α2球蛋白4.5%↓，β球蛋白6.4%↓，γ球蛋白64.8%↑。眼科Schirmer檢查：左5 mm/5 min，右5 mm/5 min，淚膜破裂時間：左8 s，右9 s，角膜熒光染色：+ 。唾液腺ECT：(1)雙側腮腺攝取功能未見異常，酸刺激后未見排泌，腮腺導管阻塞性病變不除外；(2)雙側頜下腺顯影不良，攝取功能重度受損；(3)唾液腺自主排泌功能降低。唇腺病理活檢示(圖2)：唾液腺部分腺泡萎縮，導管增生擴張，其中可見淋巴細胞浸潤，灶性指數為2，CM分級為4度。病理診斷：符合干燥綜合征。

圖1 a、b骨髓大部分區(qū)域骨小梁中間很空或增生季度低下，脂肪細胞增生，間質水腫、間質出血，小部分區(qū)域增生大致正常。粒系原、早階段細胞未見增多。紅系以中、晚階段細胞為主，散在、成簇分布。巨核細胞不少，分葉核巨核細胞為主。鐵染色(+)(HE，×100；×200)圖2 唇腺活檢 唾液腺部分腺泡萎縮，導管增生擴張，其中可見淋巴細胞浸潤，灶性指數為2，CM分級為4度(HE，×200)

1.3 診斷與治療 按照2016年ACR與EULAR聯合推出的原發(fā)性干燥綜合征分類新標準[4]，排除頭頸部放療史、丙肝病毒感染、AIDS、結節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關性疾病，根據患者臨床表現、血清免疫學抗體、淚腺和唾液腺物理檢查、唇腺活檢結果，診斷為原發(fā)性干燥綜合征、高球蛋白血癥性紫癜。呼吸系統、血液系統受累，予甲強龍沖擊治療序貫甲潑尼龍片口服，同時輔以羥氯喹、乙酰半胱氨酸、白芍總苷等口服[5，6]，患者病情好轉后出院。糖皮質激素規(guī)律減量，隨訪2年病情穩(wěn)定無復發(fā)。

2 討論

高球蛋白血癥性紫癜(hyperglobulinemic purpura，HGP)又稱良性高丙種球蛋白血癥性紫癜、Waldenstrom高球蛋白血癥性紫癜。血管脆性增加及血液的高黏滯性和免疫復合物介導為HGP共同發(fā)病機制[7，8]。HGP多見于成年女性，其起病隱匿，初期主要表現為細小的紅色斑疹，后融合成瘀點、瘀斑，雙下肢、脛前形成對稱性紫癜性損害，偶見瘙癢，皮損消退后色素沉著長期存在。臨床上主要以復發(fā)性非血小板減少性紫癜、高γ球蛋白血癥、輕度貧血、血沉增快、類風濕因子明顯升高為特點[9，10]。皮膚病理常表現為急性白細胞碎裂性血管炎或真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤，無明顯特異性。本病良性經過，進展緩慢，臨床上原發(fā)及并發(fā)病常易被忽視。

自1943年HGP被報道后，原發(fā)性或并發(fā)其他疾病如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎、骨髓瘤、慢性丙型肝炎、甲狀腺炎等的病例相繼被報道[11，12]。HGP為多種自身免疫性疾病的前驅表現，并發(fā)干燥綜合征的發(fā)病率最高[10]。干燥綜合征是免疫介導的慢性系統性炎癥性疾病，國內發(fā)病率為0.3%～0.7%，多發(fā)于40～50歲女性，男女比例為1∶9～1∶20，成為繼類風濕關節(jié)炎后發(fā)病率最高的風濕病[13，14]。病理機制主要是自身免疫過度應答造成外分泌腺大量漿細胞、淋巴細胞浸潤，致使腺體細胞破壞、功能喪失從而產生的一系列臨床癥狀。近年來，醫(yī)者對PSS合并多系統器官損害[15-17]的認識逐漸加深，尤其是神經系統受累、肺臟受累研究報道越來越多。但是PSS伴皮膚損害的報道則較少。檢索PSS誤診為紫癜文獻40余篇，發(fā)現共同誤診原因[18]，總結如下：(1)均以雙下肢紫癜為首發(fā)癥狀，忽視了能引發(fā)紫癜的其他疾病，診斷思路狹窄，僅滿足于過敏性紫癜的診斷。(2)詢問病史、分析病情不深入，對此類并發(fā)疾病認識不足，未進行免疫學檢查。(3)就診時無口干、眼干、關節(jié)痛等癥狀，或認為癥狀輕微未向醫(yī)生訴說。因此提示臨床醫(yī)生在遇到反復紫癜患者應詳細詢問病史，進行綜合評價。

高球蛋白血癥性紫癜與干燥綜合征目前均無特效療法，均以對癥治療為主。單純HGP較少侵犯系統器官，不主張用免疫抑制劑[11]。干燥綜合征并發(fā)黏膜損害者以經典的人工淚液、人工唾液改善癥狀[19]；干燥綜合征并發(fā)器官系統損害者，應進行正規(guī)免疫抑制治療。對于干燥綜合征并發(fā)血管炎性病變者，2009年歐洲風濕病聯盟建議將彌漫性皮膚血管炎納入疾病活動指數，認為需要積極干預治療[20]，但臨床上缺乏治療標準和大樣本的隨機對照研究[14]。對高球蛋白血癥性紫癜為主要臨床表現的干燥綜合征患者，目前治療上主要參考PSS的治療經驗和皮膚血管炎的治療原則，常用藥物[21，22]有糖皮質激素、甲氨蝶呤、來氟米特和羥氯喹等，中藥有雷公藤多苷和白芍總苷。規(guī)范的免疫抑制治療可有效控制血管炎性反應，不規(guī)律或過快撤減免疫抑制劑可能導致紫癜復發(fā)[22，23]。并且不能單純以皮損恢復情況作為藥物撤減標準，需要對全身狀況作出評估。近年來，基因治療、生物制劑和外周血干細胞移植及免疫凈化治療作為PSS治療的新發(fā)現相繼出現，但由于其價格昂貴、操作技術難度大較少應用于臨床。

總而言之，對于PSS合并皮膚血管炎性病者應早期診斷、盡早治療，定期復查監(jiān)測器官系統受累情況，及時調整治療方案，從而改善遠期預后，提高患者生活質量。