冠心病患者GDF-15、Jagged1蛋白表達(dá)及意義

蔣翠霞,郭亞娜,杜金紅,王靜珠,齊 林

（鄭州市第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州450006）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的發(fā)生率顯著的上升，流行病學(xué)研究證實(shí)，2010-2017年大陸地區(qū)冠心病的發(fā)病率接近262～373/1萬人左右[1]。臨床上冠心病的發(fā)生能夠?qū)е禄颊呓K末期不良心血管臨床結(jié)局事件的發(fā)生，導(dǎo)致冠心病患者病死率的提高[2]。在探討冠狀動脈血管病變的機(jī)制過程中發(fā)現(xiàn)，不同的血管內(nèi)皮損傷相關(guān)因子的表達(dá)，能夠通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡或氧化應(yīng)激性損傷等，進(jìn)而參與冠心病的病情進(jìn)展過程中。生長分化因子15（GDF-15）的表達(dá)能夠通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤等，進(jìn)而促進(jìn)粥樣斑塊的形成，加劇冠狀動脈血管的狹窄[3]；Jagged1蛋白是NOTCH信號通路的重要受體，Jagged1蛋白的表達(dá)上升誘導(dǎo)下游信號通路的激活，加劇氧化應(yīng)激性損傷的發(fā)生，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的浸潤[4]。部分研究者報(bào)道了Jagged1蛋白在冠心病患者血清中的表達(dá)情況，認(rèn)為Jagged1蛋白的表達(dá)濃度的上升是促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素[5]，但對于GDF-15、Jagged1蛋白與冠心病患者冠狀動脈狹窄程度或側(cè)支循環(huán)的關(guān)系研究不足。本次研究揭示了GDF-15、Jagged1蛋白的表達(dá)與冠心病患者冠狀動脈狹窄的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月在我院治療的冠心病患者87例（觀察組），納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)冠脈造影確診；（2）左前降支、左回旋支或右冠狀動脈中至少有一支血管狹窄≥95%；（3）患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有冠狀動脈旁路手術(shù)史；（2）合并有先天性冠狀動脈畸形，瓣膜性心臟病，心肌梗死等心臟疾病；（3）合并有惡性腫瘤、腦梗死、肝腎功能不全、腎動脈狹窄等疾病。同時(shí)選取冠脈造影無異常者80例作為對照組，觀察組和對照組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 檢測方法 采集受檢者的入院后靜脈血，離心后收集上清液，采用免疫發(fā)光法檢測GDF-15、Jagged1蛋白水平，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標(biāo)儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 主要用于反映冠狀血管狹窄程度及斑塊負(fù)荷程度，狹窄程度≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為 4分，76%～90%為 8分，91%～99%為16分，100%為32分，不同節(jié)段乘以相應(yīng)系數(shù)，最終Gensini評分=各節(jié)段冠狀動脈病變狹窄程度得分×病變位置系數(shù)之和，分?jǐn)?shù)越高，病變越嚴(yán)重。冠脈側(cè)支循環(huán)評價(jià)采用Rentrop分級方法[5]，無側(cè)支循環(huán)為0級，分支動脈充盈，而主要心外膜動脈無充盈為1級，心外膜動脈部分充盈為2級，心外膜動脈完全充盈為3級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較使用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)或Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組GDF-15、Jagged1蛋白表達(dá) 觀察組GDF-15和Jagged1蛋白明顯高于對照組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組和對照組GDF-15、Jagged1蛋白表達(dá)

2.2 GDF-15、Jagged1蛋白表達(dá)與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度關(guān)系 觀察組Gensini評分為（43.29±8.39）分；相關(guān)分析顯示GDF-15與改良Gensini評分呈正相關(guān)（r=0.561，P＜0.05），而 Jagged1 蛋白表達(dá)與改良Gensini評分無相關(guān)性（r=0.082，P＞0.05）。

2.3 觀察組不同Rentrop分級患者GDF-15、Jagged1蛋白表達(dá)比較 觀察組Rentrop分級2～3級患者Jagged1蛋白明顯高于 0～1級患者（P＜0.05）；觀察組Rentrop分級2～3級和0～1級患者GDF-15表達(dá)差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表3 觀察組不同Rentrop分級患者GDF-15、Jagged1蛋白表達(dá)比較

3 討論

冠心病的整體不良臨床預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，發(fā)病人群較廣，臨床上包括介入治療、抗凝、溶栓等綜合性治療措施對于疾病的病情緩解較為局限[6-7]。一項(xiàng)包括421例不同病情嚴(yán)重程度的冠心病的臨床隨訪研究認(rèn)為，冠心病治療后的心臟破裂、心力衰竭等的發(fā)生率仍然較高[8]。本次研究通過對于冠心病發(fā)病過程中相關(guān)心血管病相關(guān)因子的表達(dá)分析研究，具有下列幾個方面的現(xiàn)實(shí)價(jià)值：（1）GDF-15、Jagged1的研究能夠?yàn)榕R床上冠心病患者的血清學(xué)早期診斷提供參考，為提高冠狀動脈病變的早期識辨提供依據(jù)；（2）GDF-15、Jagged1 的研究能夠?yàn)楣谛牟〉纳飳W(xué)治療提供新的理論基礎(chǔ)，為抑制冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生或者冠狀動脈的狹窄等提供參考。

GDF-15是重要的生長因子家族成員，GDF-15的表達(dá)能夠通過誘導(dǎo)趨化因子的富集，加劇泡沫細(xì)胞在冠狀動脈血管內(nèi)皮下組織區(qū)域的沉積，從而增加了斑塊的形成速度。GDF-15的表達(dá)還能夠通過對于血管內(nèi)皮細(xì)胞的促凋亡作用，促進(jìn)內(nèi)皮下膠原成分的暴露，進(jìn)而誘導(dǎo)繼發(fā)性的血栓形成和斑塊脫落的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。Jagged1是NOTCH信號通路下游的重要因素，Jagged1的表達(dá)能夠通過激活下游中性粒細(xì)胞的浸潤作用，增加炎癥細(xì)胞對于冠狀動脈血管痙攣?zhàn)饔茫龠M(jìn)血管的持續(xù)性痙攣。基礎(chǔ)方面的研究證實(shí)，Jagged1還能夠增加心肌細(xì)胞的缺血程度，影響心肌細(xì)胞膜的完整性[11]。部分研究報(bào)道了GDF-15或者Jagged1在冠心病患者血清中的高表達(dá)趨勢，認(rèn)為GDF-15或者Jagged1的高表達(dá)是促進(jìn)急性冠脈綜合征的發(fā)生或者急性心肌梗塞發(fā)生的重要高危因素，但對于GDF-15、Jagged1的表達(dá)與冠狀動脈的血管狹窄程度或者側(cè)支循環(huán)的關(guān)系研究不足。

在冠心病患者的血清中，相關(guān)指標(biāo)的檢測分析可見，GDF-15、Jagged1蛋白在冠心病患者中的表達(dá)均明顯的上升，高于對照組人群，差異較為明顯，提示了GDF-15、Jagged1蛋白均可能影響到了冠心病的發(fā)生過程。通過薈萃國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為GDF-15、Jagged1蛋白的表達(dá)與冠心病發(fā)生的關(guān)系主要考慮與下列幾個方面的因素有關(guān)[12-14]：（1）GDF-15的上升能夠誘導(dǎo)生長因子的激活，誘導(dǎo)補(bǔ)體成分C3、C4的激活，增加其對于冠狀動脈的浸潤程度；（2）Jagged1的表達(dá)濃度的上升，能夠促進(jìn)下游因子如腫瘤壞死因子的激活，增加其對于血管內(nèi)皮細(xì)胞的促凋亡作用。唐凱玲等[15]探討了Jagged家族相關(guān)蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征患者的血清中，Jagged1蛋白的表達(dá)濃度可平均上升26%以上，同時(shí)隨著冠狀動脈病變程度的上升，Jagged1蛋白的表達(dá)濃度具有進(jìn)一步的上升趨勢。而對于GDF-15、Jagged1蛋白的表達(dá)與冠狀動脈血管狹窄程度（改良Gensini評分）的關(guān)系研究顯示，雖然Jagged1蛋白表達(dá)與改良Gensini評分無相關(guān)性，但可以發(fā)現(xiàn)GDF-15與改良Gensini評分呈正相關(guān)，提示了GDF-15的表達(dá)與冠狀動脈血管狹窄的關(guān)系，這主要考慮與GDF-15的表達(dá)能夠影響到泡沫細(xì)胞的沉積、血脂在內(nèi)皮組織區(qū)域的富集有關(guān)，特別是GDF-15能夠通過對于單核細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白能力的改變，提高了泡沫細(xì)胞的形成風(fēng)險(xiǎn)。Rentrop分級是評估冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的重要指標(biāo)，Rentrop分級越高，冠狀動脈的側(cè)支循環(huán)越好，本次研究中Rentrop分級2～3級患者Jagged1蛋白明顯高于0～1級患者，提示隨著冠狀動脈側(cè)支循環(huán)情況的改善，Jagged1蛋白的表達(dá)濃度顯著的上升，提示了Jagged1蛋白可能在影響到側(cè)支循環(huán)的建立或者側(cè)支血管的形成過程中發(fā)揮了重要的作用。

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了GDF-15、Jagged1的表達(dá)與冠狀動脈的血管狹窄程度或者側(cè)支循環(huán)的關(guān)系。綜上所述，冠心病患者GDF-15、Jagged1蛋白表達(dá)明顯升高，其中GDF-15與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，而Jagged1蛋白可能與側(cè)支循環(huán)情況有關(guān)。