肝硬化食管靜脈曲張破裂出血危險因素分析

李艷芳，劉靈軍，程 星，唐 紅

(四川大學華西醫院，a感染性疾病中心；b放射科，四川 成都 610041)

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding，EVB)是肝硬化失代償期最常見的并發癥之一，最常見于食管下段2～5 cm處，起病急、病情兇險，病死率較高[1]。Moodley等研究報道，EVB患者若不經治療，約75%在出血一年內有死亡風險，預防出血是改善患者預后的最佳措施[2]。近年來隨著診療技術的不斷進步，肝硬化EVB的病死率已由20年前的40.0%降低到25.7%，因上消化道大出血導致死亡的病例數也在逐年減少[3]。因此，明確發生EVB的危險因素，對預防出血、改善預后、降低病死率有重要作用。本文探討肝硬化患者發生EVB的影響因素及臨床指標預測EVB的能力，為預防出血和治療疾病提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年1～8月四川大學華西醫院收治的肝硬化EVB患者99例為出血組，肝硬化合并食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)未破裂出血的患者99例為未出血組，出血組及未出血組中行經頸靜脈門體分流術(Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)者45例。肝硬化診斷依據病史、實驗室檢查、肝臟影像學檢查、肝活檢、門靜脈增寬、脾腫大、腹水等[4，5]。出血評價標準：①有嘔血、黑便或大出血表現(頭昏、眼花、困乏、怕冷、心慌、氣促)；②嘔吐物或糞便隱血試驗強陽性，血紅蛋白明顯降低；③上消化道鏡檢查發現EVB表現：a.曲張靜脈急性活動性出血(噴血或滲血)，b.曲張靜脈表面有“白色血栓頭”，c.曲張靜脈表面有血凝塊或血痂粘附，d.未發現其它潛在出血部位[6]。排除標準：①肝癌患者；②近3個月內服用過抑酸藥、非甾體類抗炎藥者；③既往行門體分流或斷流術以及脾切除者；④中大量腹水及肝周、脾周積液者；⑤臨床資料不完整者。

1.2方法收集肝硬化患者的詳細病史，包括飲酒史、上消化道出血史、內鏡治療史、肝硬化病因、既往病史等。行實驗室檢查，包括血小板計數(PLT)、肝腎功能、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值、血漿氨等。腹部彩超檢查腹水的有無及腹水量、測量門靜脈內徑(portal vein diameter，DPV)及脾靜脈內徑(splenic vein diamete，DSV)。綜合肝性腦病、腹水情況、總膽紅素、白蛋白(ALB)、PT、國際標準化比值，按Child-Pugh分級標準分為A、B、C級。胃鏡檢查進行食管、胃底靜脈曲張分級及分型。食管靜脈曲張分級：輕度(G1)：食管靜脈曲張，呈直線型或略有迂曲，無紅色征；中度(G2)：食管靜脈曲張，呈直線型或略有迂曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無紅色征；重度(G3)：食管靜脈曲張，呈蛇形迂曲隆起，且有紅色征或食管靜脈曲張呈串珠狀、結節狀或瘤樣(無論是否有紅色征)。胃底靜脈曲張分型：1型(GOV1)：連續并沿胃小彎伸展至胃食管交界處以下2～5 cm，曲張靜脈較直；2型(GOV2)： 沿胃底大彎延伸，超過胃食管結合部，通常更長、更迂曲或賁門部呈結節樣隆起；3型(GOV3)：既向小彎側延伸，又向胃底延伸。應用Fibroscan測量肝硬度(liver stiffness，LS)值及脾硬度(spleen stiffness，SS)值。測量LS時患者仰臥，右手放于頭后，暴露肝右葉區的肋間隙，常取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區域為檢測區域。探頭垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定測量位置，按探頭按鈕采集圖像并獲得測量值。10次成功測定值的中位數即為最終測定值，要求操作成功率≥60%且四分位數間距(IQR)/中位數(M)即IQR/M ≤0.3[7]。測量SS時患者俯臥，左手向上伸展，探頭位于左腋后線9～11肋間隙，測量方法及要求同LS。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)于TIPS術中通過導管楔技術使用Jujkon6F導管測量。

1.3統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用非條件Logistic回歸模型。預測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血能力分析采用受試者工作特性曲線(ROC)。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較出血組與未出血組性別、年齡、病程及肝硬化病因比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2出血組與未出血組單因素分析出血組上消化道出血史、PT、DPV、DSV、LS和SS高于未出血組，ALB、PLT低于未出血組(P< 0.05)。肝功能分級、EV分級兩組比較差異均有統計學意義(P< 0.05)，出血組有更多的C級肝功和重度EV患者，而未出血組有更多的A級肝功和輕度EV患者，兩組B級肝功、中度EV病例數相當。出血組有胃底靜脈曲張者59例，未出血組有胃底靜脈曲張者31例，兩組比較差異有統計學意義(P< 0.05)，但兩組的胃底靜脈曲張分型比較差異無統計學意義(P> 0.05)，見表2。

表2 出血組與未出血組危險因素單因素分析

2.3食管靜脈曲張破裂出血的危險因素分析Logistic回歸分析發現，DPV、DSV、Child-Pugh評分、LS、SS、EV分級是肝硬化EVB的獨立危險因素 (P< 0.05)，其中EV分級對EVB的影響最大，脾硬度值次之，見表3。

表3 食管靜脈曲張破裂出血的危險因素分析

2.4肝硬化食管靜脈曲張破裂出血預測能力評估

對45例測量HVPG的患者進行ROC曲線分析，結果顯示SS預測肝硬化EVB的能力最好，優于HVPG及LS，三者的曲線下面積分別為0.815、0.804、0.787。DPV、DSV對肝硬化EVB無預測價值，P值分別為0.124、0.165(表4)。

表4 肝硬化食管靜脈曲張破裂出血預測能力評估

3 討論

肝是人體代謝最重要的器官之一，多種病因均可導致肝硬化的發生，如病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、藥物損傷等[8]。隨著肝硬化的進展，出現門靜脈高壓，而近50%的門靜脈高壓患者可出現食管、胃底靜脈曲張，無靜脈曲張或靜脈曲張程度小的患者每年以8%的速度出現靜脈曲張或發展成大的靜脈曲張，曲張靜脈破裂出血的發生率為5%～15%，最常見的為EVB。一旦發生EVB，往往出血量大，病情非常兇險，再出血風險高。因此，明確EVB的危險因素、尋找預測EVB的方法并采取有效的措施來降低出血的發生顯得非常重要。

本研究比較了15項臨床指標，發現性別、年齡、病因、病程4項指標在出血組和未出血組中無差異。童慶華等[9]研究報道年齡≥60歲、男性是肝硬化上消化道出血的危險因素，與本文結果不符，可能因統計學方法不同、不僅僅研究EVB所致。于芝瑞等[10]對乙肝肝硬化合并上消化道出血的研究指出病程是出血的危險因素之一，但本文研究中病程不是危險因素，可能與患者診治依從性有關，依從性好的患者雖然肝硬化時間長但肝臟功能不一定很差，依從性差的患者即使肝硬化病程短肝臟功能卻可能很差。病因在兩組中無差異，本研究病例數偏少、未分層比較，可通過增加病例數、分層研究等提高結果可信度。

單因素分析提示11項臨床資料比較差異均有統計學意義。出血組患者的上消化道出血史、PT、DPV、DSV、LS和SS高于未出血組，ALB、PLT低于未出血組患者，結果與肝硬化進展過程相關，與單成祥等[11]的meta分析結果相似。隨著肝硬化逐漸進展，正常肝細胞減少，纖維組織增生，肝臟功能明顯降低、結構發生改變，肝硬度值增加，使ALB、凝血因子合成減少，門靜脈壓力增高，門靜脈主干增寬，而門脈高壓會導致脾臟充血、纖維及血管增生、淋巴組織增大和過度活化而出現腫大[12，13]，脾靜脈主干亦增寬，脾硬度值增加，脾功能亢進致血小板減少，腫大的脾臟血流量增加進而加劇門脈高壓。本研究中出血組C級肝功、重度EV患者明顯多于未出血組，而A級肝功、輕度EV患者明顯少于未出血組，亦與單成祥等[11]的meta分析結果相似。出血組胃底靜脈曲張比例明顯高于未出血組，但兩組間分型無明顯差異，考慮與胃底靜脈曲張發生率低，僅見于5%～33%的門靜脈高壓患者有關。

logistic回歸分析結果發現，DPV、DSV、LS、SS、肝功分級以及EV分級是肝硬化EVB的獨立危險因素。其中EV分級與EVB的關系最為密切，是出血最重要的預測因子，靜脈曲張程度大的患者出血風險最高，每年15%。但EV分級金標準是胃鏡檢查，具有創傷性，有誘發出血的可能，且容易加重患者心理負擔，不利于多次復查隨訪。SS次之，但SS測量簡便、經濟、可重復性好且無創，值得臨床廣泛應用。ALB、PT、PLT在多因素分析中無統計學意義，但綜合了ALB、PT以及腹水、肝性腦病、國際標準化比值、總膽紅素的Child-Pugh分級是EVB的危險因素之一，故臨床上仍需重視ALB、PT的變化。

目前HVPG是評價門靜脈壓力最常用的方法，正常范圍為3～5 mmHg，當HVPG≥12 mmHg時，易形成靜脈曲張，當HVPG≥20 mmHg時，易發生早期再出血或不可控制的大出血，對靜脈曲張的有無、靜脈曲張出血風險有很好的預測價值，但技術要求高、有創限制了臨床應用。本研究中行TIPS手術者45例，術中測得HVPG，與DPV、DSV、LS、SS一起行ROC曲線分析，結果SS的曲線下面積最大，預測EVB的能力最佳，優于HVPG及LS，DPV、DSV對EVB無預測價值。與多個研究結果類似，SS識別EVB風險的能力優于LS[14-17]。

綜上所述，通過研究進一步明確了肝硬化EVB的危險因素，提示臨床醫生應全面評估病情，對這些危險因素加以干預，防患于未然，以期改善肝硬化患者的預后。LS、SS尤其是SS是肝硬化EVB的獨立危險因素，能較好的預測EVB，且簡便、經濟、無創、可重復性好，值得臨床推廣應用。