不同劑量川芎嗪治療非增殖期糖尿病視網膜病變的療效

雍智謀，李春林

作者單位:(725000)中國陜西省安康市中心醫院眼科

0 引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)為多種病因引起的原發性糖代謝紊亂疾病，是糖尿病全身并發癥中最嚴重的并發癥之一，也是引起視功能嚴重損害的主要視網膜血管疾病之一［1］。早期主要是視網膜毛細血管微循環的改變，其病理改變為毛細血管細胞結構和滲透性的改變，以及功能的紊亂［2］。DR不僅給患者精神和機體帶來巨大痛苦，嚴重影響患者的生存治療，同時給社會、家庭帶來嚴重的經濟負擔。近年來，隨著對DR臨床治療、轉歸、組織病理、病因機制等研究的深入，臨床中對增殖期多進行選擇性激光光凝或玻璃體切割術，該治療方法價格昂貴，副作用較大，很多患者難以接受［3］。我國傳統中醫藥在治療DR方面有一定療效，研究發現，川芎嗪為一種中藥提取物，對血管內皮具有一定保護作用，其在治療DR中有一定療效［4］，但是不同劑量川芎嗪治療DR的研究較少。因此，本研究探討不同劑量川芎嗪應用于非增殖期糖尿病視網膜病變(NPDR)的臨床效果，旨在了解川芎嗪治療DR的效果，為臨床治療提供參考依據。

1 對象和方法

1.1 對象 前瞻性研究。選取2016－03/2017－03我院治療的NPDR患者90例90眼，按照隨機數字表法分為對照組(DR常規治療)、常規劑量組(DR常規治療+常規劑量川芎嗪120mg)、高劑量組(DR常規治療+高劑量川芎嗪240mg)。納入標準:(1)符合中國2型糖尿病防治指南(2013)［5］糖尿病診斷標準;(2)經檢眼鏡、裂隙燈、眼底熒光造影檢查確診為DR;(3)年齡34～80歲;(4)無肝炎、肺結核等傳染病史;(5)無重要器官功能障礙。排除標準:(1)患者為1型糖尿病;(2)伴有嚴重心、肝、腎功能不全者;(3)對試驗藥物過敏者;(4)患者拒絕入組進行治療。三組患者的性別、年齡、體質量指數、糖尿病病程、DR分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05，表1)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審批，獲得患者及其家屬同意，并簽訂知情同意書。

1.1.1 糖尿病診斷標準 依據中國2型糖尿病防治指南(2013):(1)伴有經典的“三多一少”(口渴、多飲、多尿及無法解釋的體質量減輕)，并且隨機血糖≥11.1mmol/L或者空腹血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗結果顯示2h后血糖高于11.1mmol/L;(2)無糖尿病經典“三多一少”癥狀，但是血糖水平檢測符合糖尿病診斷，需另日復查以明確診斷。

1.1.2 糖尿病視網膜病變診斷標準 依據我國DR臨床診療指南(2014年)［6］，行眼底鏡檢查對DR進行分期:0期:眼底無可見病變;Ⅰ期:僅有毛細血管瘤樣膨出改變;Ⅱ期:介于輕度到中度之間的視網膜病變，可合并視網膜出現、硬滲、棉絮斑;Ⅲ期:每象限視網膜內出血超過20個出血點，或至少有2個象限存在靜脈串珠樣改變，或至少1個象限視網膜內微血管異常，無明顯特征的PDR。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)對照組:予以常規治療，即糖尿病綜合治療，包括糖尿病教育、飲食治療、體育鍛煉、藥物治療(250mL 9g/L氯化鈉注射液+2.0g維生素C+0.2g維生素B6+0.4g肌苷+6U普通胰島素)和血糖監測，達到2型糖尿病控制目標(亞太地區)，對于伴有視網膜黃斑區及周圍環形硬性滲出和血脂偏高的患者，囑低脂飲食，服用降膽固醇藥物對癥治療;(2)常規劑量組:常規治療同對照組，并予以靜脈滴注川芎嗪(2mL∶40mg)，120mg/次，1次/d，15d為1療程，間隔2wk進行第2療程，共2個療程;(3)高劑量組:常規治療同對照組，并予以靜脈滴注川芎嗪240mg/次，1次/d，15d為1療程，間隔2wk進行第2療程，共2個療程。

1.2.2 血流動力學監測 在治療前、治療結束后，采用彩色多普勒超聲檢測三組患者右眼視網膜中央動脈、睫狀后動脈和眼動脈的收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)，舒張末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)和阻力指數(resistance index，RI)，各項指標均測量3次，計算其平均值。

1.2.3 治療效果評估 治療效果評估［7］:(1)顯效:眼科和眼底檢查發現眼底水腫、視網膜滲出等癥狀有2項或2項以上得到明顯改善，治療后視力(采用“E”字視力表進行檢測)在原視力基礎上提高3行以上或者超過1.0;(2)有效:眼科和眼底檢查發現眼底水腫、視網膜滲出等癥狀有1項明顯改善，治療后視力在原視力基礎上提高1～2行或者超過0.8;(3)無效:眼科和眼底檢查發現眼底水腫、視網膜滲出等癥狀輕微改善或無改善，治療后視力無提高。有效率=(顯效眼數+有效眼數)/總眼數×100%。

1.2.4 不良反應發生情況 記錄入組患者在治療期間不良反應發生情況，包括消化道不良反應(惡心、嘔吐等)、皮膚不良反應(皮膚紅疹、皮膚瘙癢等)、低血糖、口干。

統計學分析:所有數據以SPSS21.0軟件進行分析，計量資料以珋x±s表示，符合正態分布，三組間比較采用單因素方差分析;若存在差異，采用LSD－t檢驗進行組間的兩兩比較;治療前后比較采用配對樣本t檢驗;非正態分布資料的組間比較采用成組設計多樣本秩和檢驗。計數資料采用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，若存在差異，再進行兩兩比較，檢驗水準為P＜0.017。多組等級資料的比較，采用Kruskal－Wallis H檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療前后血流動力學變化 三組患者治療后視網膜中央動脈、睫狀后動脈和眼動脈PSV、EDV高于治療前，RI低于治療前，差異有統計學意義(P＜0.05);常規劑量組和高劑量組患者治療后視網膜中央動脈、睫狀后動脈和眼動脈PSV、EDV高于對照組，RI低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05);常規劑量組和高劑量組患者治療后視網膜中央動脈、睫狀后動脈和眼動脈PSV、EDV、RI比較，差異無統計學意義(P＞0.05，表 2～4)。

2.2 三組患者治療效果比較 對照組、常規劑量組和高劑量組患者的治療有效率分別為40%、70%、77%;常規劑量組和高劑量組治療有效率高于對照組，常規劑量組治療有效率低于高劑量組，差異有統計學意義(P＜0.017，表 5)。

2.3 三組患者不良反應發生情況 對照組、常規劑量組和高劑量組患者不良反應發生率分別為17%、23%、27%，三組患者均未見眼部不良反應，且三組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05，表6)。注:對照組:DR常規治療;常規劑量組:DR常規治療+常規劑量川芎嗪120mg;高劑量組:DR常規治療+高劑量川芎嗪240mg。注:對照組:DR常規治療;常規劑量組:DR常規治療+常規劑量川芎嗪120mg;高劑量組:DR常規治療+高劑量川芎嗪240mg。注:對照組:DR常規治療;常規劑量組:DR常規治療+常規劑量川芎嗪120mg;高劑量組:DR常規治療+高劑量川芎嗪240mg。注:對照組:DR常規治療;常規劑量組:DR常規治療+常規劑量川芎嗪120mg;高劑量組:DR常規治療+高劑量川芎嗪240mg。組別 例數 消化道不良反應 皮膚不良反應 低血糖 口干 合計

表1 三組患者一般資料情況

表2 三組患者治療前后視網膜中央動脈血流動力學變化

表2 三組患者治療前后視網膜中央動脈血流動力學變化

組別 眼數 PSV(cm/s)EDV(cm/s)RI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 7.31±0.63 8.90±1.06 3.10±0.54 3.84±0.30 0.75±0.05 0.70±0.04常規劑量組 30 7.61±0.76 10.01±1.03 3.05±0.69 4.47±0.42 0.79±0.02 0.64±0.07高劑量組 30 7.27±0.57 10.14±0.51 3.11±0.54 4.45±0.35 0.74±0.04 0.65±0.05

表3 三組患者治療前后睫狀后動脈血流動力學變化

表3 三組患者治療前后睫狀后動脈血流動力學變化

組別 眼數 PSV(cm/s)EDV(cm/s)RI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 7.01±0.53 9.23±0.44 3.17±0.59 3.69±0.51 0.97±0.05 0.81±0.06常規劑量組 30 7.07±0.76 10.19±0.45 3.13±0.55 4.52±0.61 0.98±0.04 0.61±0.03高劑量組 30 7.06±0.65 10.07±0.65 3.28±0.38 4.62±0.45 0.96±0.05 0.60±0.06

表4 三組患者治療前后眼動脈血流動力學變化

表4 三組患者治療前后眼動脈血流動力學變化

組別 眼數 PSV(cm/s)EDV(cm/s)RI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 28.96±1.42 30.64±1.43 6.21±0.78 8.60±0.95 0.71±0.06 0.68±0.02常規劑量組 30 28.61±1.07 32.94±1.77 6.08±0.65 9.12±0.96 0.70±0.05 0.63±0.03高劑量組 30 28.78±0.77 32.58±1.55 5.92±0.58 9.06±1.27 0.68±0.01 0.62±0.01

表5 三組患者治療效果比較眼(%)

表6 三組患者不良反應發生情況例(%)

3 討論

DR為糖尿病的嚴重并發癥之一，研究統計發現，我國糖尿病患者并發DR的發生率約為45%～58%，與患者性別、年齡、糖尿病類型和眼底發病無關，但與患病時間長短和糖尿病控制程度有關［8］。隨著糖尿病病程的發展有所不同，病程低于5a者眼底致病率為38%～39%，病程在5～10a者為50%～56.7%，10a以上者高達 75%～80%［9］。因此，積極有效地控制血糖、防治并發癥是治療糖尿病的關鍵。

目前西醫治療DR的主要原則為:在治療糖尿病的基礎上，非增殖期定期觀察眼底;增殖前期選擇性激光光凝;增殖期行視網膜光凝或玻璃體切割術;該治療方式價格昂貴，副作用較大，遠期效果欠佳［10－11］。中醫研究認為，DR屬消渴病并發癥，認為其病機為陰虛內熱－氣陰兩虛－陰陽兩虛，進而引起血瘀發生，血瘀伴隨著DR整個發生發展過程［12－13］。川芎嗪為中藥川芎的提取物，具有抑制環核苷酸二酯酶的活性，提高血小板中環腺苷酸含量，降低血小板表面活性，進而抑制血小板聚集，改善微循環，擴張血管，防止血栓形成，并有輕度溶解作用［14－15］。吳沂旎等［16］研究發現，川芎嗪通過清除自由基，影響細胞因子、血管舒縮因子，減少細胞凋亡，阻滯鈣離子通道，改善血液流變學等途徑，應用于青光眼、視網膜靜脈阻塞、缺血性神經病變、DR等，起到保護作用。本次研究結果發現，在常規治療基礎上聯合川芎嗪能夠改善眼部血流動力學，同時提高治療效果;結果與文獻報道一致，能夠提高患者視力，改善微循環，促進眼底出血、滲出的吸收，具有較好的治療作用。

視網膜由神經上皮細胞層和色素上皮細胞層構成，有研究表明川芎嗪可從多種途徑發揮其對DR的治療作用［17］。但藥理試驗證明，川芎嗪的半衰期僅為25min，作用于機體的有效時間短，因此常規治療劑量取得的臨床治療效果欠佳［18］。因此，本研究采用高劑量川芎嗪(240mg)治療糖尿病視網膜并發癥，結果發現其治療效果優于常規劑量川芎嗪(120mg);同時對比不同劑量川芎嗪對眼部血流動力學的影響，結果發現無統計學差異，說明高劑量川芎嗪在一定程度上延長川芎嗪有效作用時間，進而提高治療效果［19］。以往研究發現［20］，川芎嗪發生不良反應的風險較低，少數患者可出現口干、嗜睡等不良反應。本研究結果顯示，在常規治療基礎上聯合使用川芎嗪，雖增加不良反應發生風險，但無統計學差異，各組均未出現嚴重不良反應，說明增加使用川芎嗪劑量，不增加不良反應發生風險，安全性較高。

通過本研究結果，總結以下幾點體會:(1)高劑量川芎嗪可提高DR治療效果，可能與高劑量川芎嗪在一定程度上可彌補川芎嗪有效作用時間［19］;(2)增加川芎嗪使用劑量，未增加不良反應發生風險，因此具有安全、可靠、價格低廉的優點，適用于臨床治療DR?？傊谥委烡R時控制血糖是關鍵，同時建議使用240mg川芎嗪，不僅能提高治療效果，同時未增加不良反應發生風險。但在治療過程中仍需要密切觀察病情發展，以便及時發現病變有無惡化，并及時采取適當的治療措施。