非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫抗VEGF治療的療效研究

陳 蓓，陳 凡

作者單位:(246003)中國安徽省安慶市立醫院眼科

0 引言

視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是一種因靜脈回流障礙而出現的視網膜出血及黃斑水腫的視網膜血管性疾病［1］。根據是否缺血，視網膜靜脈阻塞(RVO)分為缺血型和非缺血型，非缺血型較為常見，視盤邊界呈模糊和水腫狀，黃斑區有水腫或出血，隨著病情的發展，患者的視力會受到損害。RVO在臨床上最為常見的并發癥為黃斑水腫，黃斑水腫是患者出現視力下降的重要原因，嚴重時會造成失明［2］。因而，在RVO臨床治療中有效治療黃斑水腫對促進患者視力提高有著十分重要的意義。臨床研究顯示，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療RVO 黃斑水腫有著良好的效果［3－4］。國內較為常用的抗VEGF藥物為雷珠單抗(ranibizumab)和康柏西普(conbercept)，雷珠單抗屬于重組的抗VEGF單克隆抗體片段，能夠使血管通透性降低，使黃斑水腫消除;康柏西普是重組融合蛋白，具有在視網膜作用時間長、多靶點以及親和力強的特點［5－6］。目前，二者治療 RVO黃斑水腫的療效仍存在爭議。林婉明［7］認為雷珠單抗或康柏西普治療糖尿病視網膜病變黃斑水腫療效相當，但張召弟等［8］認為康柏西普治療彌漫性糖尿病性黃斑水腫在減輕黃斑水腫、減少視網膜新生血管滲漏面積方面效果優于雷珠單抗。本文旨在觀察雷珠單抗與康柏西普兩種抗VEGF藥物在治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的療效及安全性，現將研究結果報告如下。

表1 兩組患者治療前后眼壓比較(，mmHg)

表1 兩組患者治療前后眼壓比較(，mmHg)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 12.78±2.47 12.96±2.69 12.85±2.56 12.87±2.33 12.63±2.39 12.55±2.24 B 組 40 12.92±2.54 13.06±2.67 12.81±2.45 12.76±2.41 12.60±2.38 12.50±2.21

1 對象和方法

1.1 對象 前瞻性研究。選取我院于2014－03/2018－05收治的非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫患者80例80眼為研究對象，隨機分為A組和B組。A組患者40例40眼，其中男22例，女 18例;年齡29～88(平均63.38±12.59)歲;發病時間6～60(平均29.45±3.64)d;眼壓10～17(平均12.78±2.47)mmHg。B組患者40例40眼，其中男24例，女16例;年齡28～89(平均 62.56±13.24)歲;發病時間5～56(平均 30.01±3.83)d;眼壓 12～18(平均12.92±2.54)mmHg。兩組患者的性別比、年齡、發病時間、眼壓等一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審核，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 (1)符合非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫診斷標準［9］;(2)單眼視力下降，存在事物變形及遮擋，眼壓10～21mmHg;(3)同意參與本次研究，且能夠堅持配合治療。

1.1.2 排除標準 (1)非視網膜靜脈阻塞造成的黃斑水腫;(2)在參與本研究前進行過玻璃體切割術、視網膜激光光凝術、糖皮質激素及抗VEGF藥物治療;(3)存在其它視網膜血管性疾病或影響視力的眼部疾病;(4)存在嚴重全身性疾病;(5)哺乳期或妊娠期女性患者;(6)不能配合本研究或中途退出者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 玻璃體腔注射在無菌手術室依照內眼手術操作步驟實施，沖洗結膜囊后采用鹽酸丙美卡因滴眼液進行表面麻醉，于顳上方角膜緣后3.5～4mm鞏膜進針。A組患者玻璃體腔注射雷珠單抗0.05mL(0.165mL/支);B組患者玻璃體腔注射康柏西普0.05mL(10mg/mL)。注射完成后采用無菌棉簽按壓30s，無菌紗布包扎術眼，并于注射后0.5h進行眼壓檢查，眼壓正常后進行相應的抗感染處理。注射后1d進行眼壓、視力以及裂隙燈顯微鏡檢查，如無特殊情況則使用左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，連用3d;如有發生不良情況及時對癥處理。隨訪3mo，囑患者每月復診一次，根據黃斑水腫消退情況決定是否繼續治療，如黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)≥250μm則需要繼續治療，玻璃體腔注射與上一次注射時間間隔1mo。

1.2.2 觀察指標 所有患者分別于治療前和治療后1、2wk，1、2、3mo檢查眼壓、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT和黃斑中心體積(central macular volume，CMV)。采用非接觸式眼壓計檢測眼壓，連續檢測3次，取平均值。采用3D－OCT對黃斑區進行掃描，通過黃斑厚度分析圖獲得CMT，并以中心凹為中心，檢測6mm"6mm范圍內的黃斑體積為CMV，重復測量5次，取平均值。采用國際標準視力表檢查BCVA，結果轉換為LogMAR視力進行統計分析。視力評定標準:治療后1mo BCVA與治療前比較，進步≥2行為視力提高，減退≥2行為視力下降，否則視力無變化。隨訪3mo，觀察兩組患者感染性眼內炎、視網膜脫落、結膜出血、高眼壓、白內障及黃斑水腫復發等眼部并發癥發生情況。

統計學分析:采用統計軟件SPSS22.0處理數據。計數資料用n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。計量資料用珋x±s表示，重復測量數據采用重復檢測數據的方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用 LSD－t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的眼壓比較 治療前后，兩組患者的眼壓差異無統計學意義(F組間=0.001，P組間=0.994;F時間=0.953，P時間=0.479;F交互=1.568，P交互=0.168)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后CMT比較 治療前，兩組患者CMT差異無統計學意義(t=0.209，P=0.835)。治療后1、2wk，1、2、3mo，兩組患者CMT時間和組間差異有統計學意義(F組間=9.140，P組間=0.003;F時間=75.000，P時間=0.007)，但時間和組間無交互作用(F交互=75.000，P交互=0.972)。治療后 1、2wk，1、2、3mo，兩組患者 CMT 均較治療前明顯減少，且B組患者CMT均明顯低于A組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后CMV比較 治療前，兩組患者CMV差異無統計學意義(t=0.273，P=0.787)。治療后1、2wk，1、2、3mo，兩組患者 CMV 差異有統計學意義(F組間=5.484，P組間=0.022;F時間=174.212，P時間＜0.001;F交互=3.628，P交互=0.007)。治療后 1、2wk，1、2、3mo，兩組患者CMV均較治療前明顯減小，且B組患者CMV明顯低于A組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后BCVA比較 治療前，兩組患者BCVA差異無統計學意義(t=0.470，P=0.640)。治療后1、2wk，1、2、3mo，兩組患者 BCVA 差異有統計學意義(F組間=6.1994，P組間=0.015;F時間=75.000，P時間＜0.001;F交互=75.000，P交互＜0.001)。治療后 1、2wk，1、2、3mo，兩組患者BCVA均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療后 2wk，1、2、3mo，B 組患者 BCVA 均優于A組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后CMT比較(，μm)

表2 兩組患者治療前后CMT比較(，μm)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 547.52±56.23 322.40±28.12 315.42±27.56 313.65±27.51 313.15±26.98 312.89±26.39 B 組 40 550.16±56.72 304.97±26.63 302.11±25.66 301.47±25.59 301.02±25.74 300.78±25.17 t 0.209 2.846 2.235 2.050 2.057 2.100 P 0.835 0.006 0.028 0.044 0.043 0.039

表3 兩組患者治療前后CMV比較(，mm3)

表3 兩組患者治療前后CMV比較(，mm3)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 9.56±1.06 9.10±0.91 9.04±0.85 8.95±0.92 8.81±0.86 8.72±0.94 B 組 40 9.63±1.23 8.69±0.88 8.57±0.86 8.41±0.91 8.34±0.92 8.27±0.83 t 0.273 2.048 2.458 2.639 2.360 2.270 P 0.787 0.047 0.019 0.012 0.023 0.029

表4 兩組患者治療前后BCVA比較(，LogMAR)

表4 兩組患者治療前后BCVA比較(，LogMAR)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 0.65±0.10 0.40±0.06 0.39±0.06 0.38±0.05 0.38±0.06 0.37±0.07 B 組 40 0.64±0.09 0.38±0.05 0.36±0.06 0.35±0.06 0.35±0.05 0.33±0.06 t 0.470 1.620 2.236 2.429 2.429 2.744 P 0.640 0.109 0.028 0.017 0.017 0.008

2.5 兩組患者視力改善情況比較 治療后1mo，A組患者視力提高15眼(38%)，下降5眼(12%)，無變化20眼(50%);B組患者視力提高 26眼(65%)，下降 4眼(10%)，無變化10眼(25%);B組視力提高比例顯著高于A 組，差異有統計學意義(χ2=1.985，P=0.047)。

2.6 兩組患者玻璃體腔注射次數比較 隨訪3mo，A組患者玻璃體腔注射1次者21眼(52%)，注射2次者19眼(48%);B組患者注射1次者30眼(75%)，注射2次者10眼(25%);B組患者玻璃體腔注射次數顯著低于A組，差異有統計學意義(χ2=4.381，P=0.0363)。

2.7 兩組患者眼部并發癥情況比較 隨訪3mo，所有患者均未出現感染性眼內炎、視網膜脫落、結膜出血、高眼壓和白內障等并發癥，A組患者黃斑水腫復發2眼(5%)，B組無復發，差異無統計學意義(P=0.999)。

3 討論

目前，關于非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的具體發病機制尚不明確，臨床普遍認為是靜脈壁受損、動脈供血不足以及異常血流造成［10］。黃斑水腫是非缺血型視網膜分支靜脈阻塞常見的并發癥，可對中心視力造成嚴重不良影響。臨床上治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的方法主要有藥物治療、手術治療及激光治療，盡管這些治療方法具有一定的臨床療效，但也存在不足，如預后不佳、風險大、操作難度大等［11］。

研究發現，非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫是由多種不同因素共同作用形成的，主要是毛細血管后小靜脈回流受阻，導致血管壓力增加，內皮細胞受損而出現滲漏，進而造成黃斑區液體堆積、視網膜屏障損害，嚴重影響視力［12］。相關研究證實，非缺血型視網膜分支靜脈阻塞會增加血管壓力、減少視網膜動脈血流，造成組織缺氧缺血，增加VEGF釋放，而VEGF會使血管通透性增加，進而增加體液滲透并在視網膜集聚，破壞視網膜屏障，出現黃斑水腫及出血情況［13］。另有研究發現，非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫程度與患眼內VEGF水平具有相關性，而抗VEGF藥物在治療因血管滲漏引起的黃斑水腫有著良好效果，其能夠抑制血管內皮細胞生長、減少炎性反應，降低血管通透性［14］。目前，抗VEGF藥物廣泛應用于臨床新生血管性眼病的治療，主要包括視網膜靜脈阻塞、年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、新生血管性青光眼等［15］。臨床上用于治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、康柏西普、貝伐單抗、阿柏西普等。本研究主要研究雷珠單抗與康柏西普兩種抗VEGF藥物在治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的療效及安全性。

本研究發現，雷珠單抗與康柏西普治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫具有較好的臨床效果，能夠有效改善患者視力情況，使黃斑厚度降低，同時兩組患者治療后眼壓和并發癥發生情況無明顯差異，具有較好的安全性。康柏西普和雷珠單抗均能夠對VEGF－A受體產生抑制作用使血管通透性以及黃斑厚度得到降低，改善視網膜屏障，緩解黃斑水腫情況，使患者視力得到改善。多項臨床研究顯示，康柏西普治療血管源性黃斑水腫具有良好的效果，而雷珠單抗治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫療效較佳，能夠改善患者視網膜情況、黃斑水腫以及視力［16－17］。也有研究表明，在非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的臨床治療中實施抗VEGF藥物聯合微波治療療效優于單項治療［18］。本研究中，治療后3mo，B組患者視力改善優于A組，CMT和CMV顯著低于A組，玻璃體腔注射次數顯著低于A組，表明非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫治療中康柏西普在降低CMT及注射次數方面優于雷珠單抗，這與連海燕等研究結果相似［19］。分析原因有以下幾點:(1)雷珠單抗屬于單克隆抗體片段，結合受體單一，只和VEGF－A受體結合;而康柏西普是融合蛋白生物類制品，具有較強親和力，不僅能與VEGF－A受體結合，也能和VEGF－B及VEGF－C受體結合，進而有效抑制 VEGF［19－20］;(2)動物藥代動力學研究顯示，恒河猴單次玻璃體腔注射康柏西普2wk后，仍能在視網膜及玻璃體內存在較高濃度的康柏西普，表明與雷珠單抗相比，康柏西普在眼內保留的時間較長，血漿半衰期也明顯延長［21－22］。部分學者關于雷珠單抗與康柏西普治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫的療效持有不同觀點，嚴歡等［23］將視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者30例分為康柏西普組和雷珠單抗組，治療后1、2、3mo兩組患者CMT、BCVA相當，徐鳳等［24］將視網膜靜脈阻塞黃斑水腫患者40例隨機分為雷珠單抗和康柏西普治療組，結果顯示雷珠單抗與康柏西普的療效相當，表現在兩組患者CMT、BCVA和不良反應發生情況差異均無統計意義，但上述兩項研究納入的樣本量均較少，且入組標準尚不明確，因此研究結果仍有待考察。

綜上，與雷珠單抗相比，康柏西普用于治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫具有一定優勢，能夠有效改善視力，降低CMT和CMV，減少玻璃體腔注射次數。由于本研究樣本較少、時間有限且沒有對研究對象進行細化，可能對研究結果造成一定影響。對此，這兩種藥物在治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的臨床效果及用藥安全性還需要進行深入研究。