雷珠單抗聯合玻璃體切割術對PDR患者血清VEGF－A和SDF－1表達的影響

羅 文，明 媚

作者單位:(435000)中國湖北省黃石市，鄂東醫療集團黃石市中心醫院湖北理工學院附屬醫院

0 引言

增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)是糖尿病常見的并發癥之一，可引起玻璃體積血、視網膜牽拉性脫離、纖維血管膜增生等生理病理變化，若未及早診治，可導致致盲，嚴重影響患者的身體健康［1］。目前，玻璃體切割術(vitrectomy，VT)是 PDR 常用的治療方法，但其手術難度大，易導致術中創傷大而引起多種并發癥發生，甚至影響手術療效［2］。近年來，相關研究顯示，視網膜新生血管異常與PDR發生發展有關，通過抗新生血管治療可提高患者的治療療效，其中雷珠單抗是常用的抗新生血管藥物［3］。而血管內皮生長因子(VEGF－A)、人基質細胞衍生因子1(SDF－1)是血管新生的重要因子，具有促進、加快血管新生的作用，其在PDR病情進展中具有重要的作用，但關于雷珠單抗聯合VT對PDR 患者 VEGF－A、SDF－1 影響的報道較少［4］。對此，本研究通過給予PDR患者雷珠單抗聯合VT治療，探討其對患者VEGF－A、SDF－1的影響，現報道如下。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組VEGF－A和SDF－1比較

表2 兩組VEGF－A和SDF－1比較

注:A組:給予玻璃體切割術治療;B組:在A組基礎上給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療。

組別 例數 VEGF－A(pg/mL)SDF－1(mg/L)術前 術后7d t P 術前 術后7d t P A 組 60 310.42±32.58 188.74±20.42 24.513 ＜0.001 968.42±102.42 572.46±60.24 25.812 ＜0.001 B 組 60 312.04±32.95 152.46±16.72 33.454 ＜0.001 972.74±103.24 460.72±48.97 34.709 ＜0.001 t 0.271 10.648 0.230 11.149 P 0.787 ＜0.001 0.818 ＜0.001

1 對象和方法

1.1 對象 前瞻性選取2017－01/2018－01本院收治的PDR患者120例150眼。納入標準:(1)符合《中華眼科學》［5］中PDR診斷標準;(2)糖尿病病程＞3a、糖尿病視網膜病變(DR)分期為Ⅳ～Ⅵ期;(3)年齡＞18歲、無精神病病史;(4)簽署知情同意書。排除標準:(1)術前1mo血糖控制不佳(空腹血糖＞11.0mmol/L)、有雷珠單抗等抗VEGF－A治療史;(2)有免疫、血液系統嚴重性疾病;(3)有心、肝、腎等嚴重性原發性疾病;(4)有高度近視及其他非PDR眼底病。本研究經倫理委員會審批通過，依據隨機數字表法分為A組60例76眼和B組60例74眼，兩組性別、年齡、病程、體質量指數、空腹血糖、糖化血紅蛋白、DR分期、患側比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 B組先給予玻璃體注射雷珠單抗治療，即VT術前3～5d托吡卡胺眼液點眼，消毒鋪巾，散瞳至5～6mm，表面麻醉(鹽酸奧布卡因眼液)，開瞼(開瞼器)，眼球固定(齒鑷)等術前準備，對合并白內障者先行超聲乳化術摘除晶狀體，于顳下角鞏緣下4mm處以4.5號針垂直于眼球壁進入玻璃體腔中心位置后，緩慢注射0.05mL(0.5mg)雷珠單抗，緩慢退出針頭、無菌紗布覆蓋、氧氟沙星滴眼液滴眼至VT手術;然后給予VT治療，即再次行雷珠單抗注射相同的術前準備，于玻璃體三通道采用20G的MVR矛形穿刺刀行垂直穿刺、顳下建立灌注管、顳上及鼻上建立手術器械通道，常規切割中央玻璃體，運用剝膜鉤、視網膜鑷、眼內剪切除新生血管膜，解除牽拉，復位視網膜，期間注意操作盡量輕柔，保護周圍無關組織及血管等，對大面積出血者采用球內電凝止血，完畢后行視網膜激光光凝，根據情況選擇是否硅油或氣體(C3F8)填充，術畢常規退出器械，無菌紗布覆蓋，氧氟沙星滴眼液滴眼3d預防感染等處理。A組給予VT治療，即不給予玻璃體注射雷珠單抗治療，其余均同B組。

1.2.2 指標觀察 比較兩組 VT手術情況、并發癥及VEGF－A、SDF－1、最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心視網膜厚度(CMT)。(1)VT手術情況，包括手術時間、電凝止血、術中出血等;(2)并發癥，包括醫源性裂孔、玻璃體積血(二次出血)、前房積血(二次出血)等;(3)VEGF－A、SDF－1，于術前、術后7d抽取外周靜脈血3mL置入無菌試管中，分離血清(3000r/min、10min、離心半徑 8.5cm)后，采用酶聯免疫吸附法檢測 VEGF－A、SDF－1水平;(4)BCVA、CMT，于術前、術后1d，3mo通過國際標準視力表檢測BCVA［以最小分辨角對數(LogMAR)表示］，并通過裂隙燈顯微鏡、光學相干斷層掃描檢測CMT。

統計學分析:采用統計學軟件SPSS22.0進行處理，計量資料以珋x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組時間差異采用配對樣本t檢驗，多個時間差異采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD－t檢驗;計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗;等級資料的組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VEGF－A和 SDF－1比較 A組和B組術前VEGF－A、SDF－1比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，兩組術后 VEGF－A、SDF－1明顯低于術前，B組術后VEGF－A、SDF－1明顯低于A組，差異均有統計學意義(P＜0.001)，見表 2。

2.2 兩組VT手術情況比較 B組VT手術時間、電凝止血、術中出血明顯低于A組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表 3。

表3 兩組VT手術情況比較

表4 兩組并發癥比較 眼(%)

表5 兩組BCVA和CMT比較

表5 兩組BCVA和CMT比較

注:A組:給予玻璃體切割術治療;B組:在A基礎上給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療。

組別 眼數 BCVA(LogMAR)CMT(μm)術前 術后1d 術后3mo 術前 術后1d 術后3mo A 組 76 1.34±0.16 1.17±0.15 1.13±0.13 375.67±40.24 340.42±35.62 296.24±30.18 B 組 74 1.35±0.16 1.06±0.12 1.02±0.12 376.89±40.52 312.35±32.44 264.35±28.42 t 0.628 8.672 15.272 0.165 4.513 5.959 P 0.588 ＜0.001 ＜0.001 0.869 ＜0.001 ＜0.001

2.3 兩組并發癥比較 B組并發癥發生率明顯低于A組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

2.4 兩組BCVA和CMT比較 A組和B組術前BCVA、CMT比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，兩組術后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于術前，差異均有統計學意義(A組:BCVA:t1d=6.758，P1d＜0.001;t3mo=8.880，P3mo＜0.001;CMT:t1d=5.718，P1d＜0.001;t3mo=13.767，P3mo＜0.001;B組:BCVA:t1d=12.473，P1d＜0.001;t3mo=14.194，P3mo＜0.001;CMT:t1d=10.696，P1d＜0.001;t3mo=19.560，P3mo＜0.001)，B組術后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于 A 組，差異均有統計學意義(P＜0.001)，見表5。

3 討論

PDR是由糖尿病高血糖損傷引發視網膜循環障礙而導致血－視網膜屏障受損所致，主要表現為視網膜增厚而引起視力下降，也是糖尿病患者主要的致盲疾病之一［6－7］。目前，VT是 PDR 有效的治療方法之一，可有效清除玻璃體積血、解除玻璃體視網膜牽拉，并使脫離的視網膜復位，從而逐步恢復視力［8－9］。但PDR患者視網膜與增生膜、新生血管膜緊密粘連，影響患者的術后康復及手術療效［10－11］。但VT在切割干凈增殖膜及緩解、消除視網膜牽拉等過程中，其剝離難度大，加之視網膜存在廣泛水腫，常易損傷到正常的視網膜而導致出血及醫源性裂孔等并發癥。

近年來，隨著PDR病理生物學研究的不斷進步，相關研究發現，PDR的病變特征是形成新生血管、增殖性纖維膜進入玻璃體，導致視網膜牽拉而使視網膜脫離出現缺血、缺氧癥狀［12－13］。而 SDF－1是趨化因子蛋白家族中的一員，具有趨化細胞生長、增殖的作用，VEGF－A則是一種特異性血管生成因子，可促使SDF－1等合成并共同參與PDR新生血管的增殖進程，且VEGF－A還能促進有絲分裂素與內皮細胞受體結合而引起內皮細胞增殖并形成新生血管及改變血管滲透性，從而加快血－視網膜屏障的破壞而促使 PDR 的發生發展［14－15］。而有研究顯示，抗VEGF－A藥物是PDR重要的治療方法，其中雷珠單抗是一種重組的單克隆抗VEGF－A藥物，具有靶向的抑制阻斷所有VEGF－A亞型活性的作用，可有效抑制視網膜內血管新生，有利于提高患者的治療療效［16－17］。

本研究結果顯示，A組和B組術后VEGF－A、SDF－1明顯低于術前，B組術后VEGF－A、SDF－1明顯低于A組，表明雷珠單抗聯合VT能夠有效降低了PDR患者VEGF－A、SDF－1，有效抑制患者視網膜血管的新生。分析原因是VT能夠通過手術方式清除玻璃體積血，解除玻璃體視網膜牽拉，在一定程度上減少了積血、視網膜牽拉等對VEGF－A、SDF－1等血管新生因子的釋放;而本研究于術前聯合了雷珠單抗治療后，可能由于其能夠有效抑制阻斷VEGF－A亞型的活性［18］，不僅進一步減少了 VEGF－A的生成，還抑制了VEGF－A促進SDF－1合成的作用，使患者的SDF－1進一步降低。同時，本研究中，B組VT手術時間、電凝止血、術中出血及并發癥發生率明顯低于A組，A組和B組術后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于術前，B組術后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于A組，表明雷珠單抗聯合VT能夠有效減少VT創傷及并發癥，有效改善患者BCVA、CMT。分析原因是本研究通過雷珠單抗聯合VT更有效地降低了 PDR患者視網膜內 VEGF－A、SDF－1，使VEGF－A、SDF－1促進血管新生的作用下降，能夠有效逆轉虹膜及視網膜新生血管的形成，改善血管的通透性，使新生血管受到抑制發生不同程度的萎縮和消退，能夠降低VT切割干凈增殖膜及緩解、消除視網膜牽拉等操作難度，從而有效減少VT創傷及醫源性裂孔、玻璃體積血(二次出血)、前房積血(二次出血)等并發癥，為患者術后康復提供了良好的條件，有效改善了患者BCVA、CMT。

綜上所述，本研究認為，雷珠單抗聯合VT可有效降低PDR患者血清VEGF－A、SDF－1水平，有利于減少VT創傷及并發癥，且可有效改善患者BCVA、CMT。但雷珠單抗注射的最佳時機還不確定，且本次研究納入病例數較少，不足以代表所有病患情況，期待更大樣本及更深入的研究。