節(jié)拍化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展

馮宇，胡興勝

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）約占全部肺癌類(lèi)型的80%。目前，化療仍然是晚期無(wú)敏感基因突變的NSCLC患者的首選治療方案?；熆裳娱L(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期，提高其1年生存率，但僅美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分0～2分的患者可獲得生存獲益，而PS評(píng)分3～4分的患者不能從細(xì)胞毒性藥物化療中獲益[1]。徹底清除腫瘤細(xì)胞可治愈晚期NSCLC，但難以實(shí)現(xiàn)，NSCLC的治療已從徹底清除腫瘤細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樘岣吲R床療效、降低不良反應(yīng)和提高生活質(zhì)量等方面。靶向治療雖然在一定程度上提高了抗腫瘤治療的臨床療效，但僅小部分基因檢測(cè)陽(yáng)性的患者能從中獲益，因此，化療仍然是NSCLC治療的基石。常規(guī)化療，即最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）化療，指利用細(xì)胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但MTD化療對(duì)所有處于增殖期的細(xì)胞均具有殺傷作用，不良反應(yīng)明顯，患者的依從性較差，因此，尋找一種特異度高、不良反應(yīng)輕微的化療方法勢(shì)在必行。

2000年，節(jié)拍化療的概念應(yīng)運(yùn)而生。節(jié)拍化療是以腫瘤組織內(nèi)增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過(guò)相對(duì)低劑量、頻繁地應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物，使化療藥物的血藥濃度能夠長(zhǎng)時(shí)間維持在相對(duì)較低劑量但仍具有抗腫瘤活性，既可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，又可減輕藥物的不良反應(yīng)。2000年，Browder等[2]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，在較低劑量和較高頻率的給藥模式下，化療藥物可促進(jìn)腫瘤組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，即使腫瘤細(xì)胞已對(duì)該化療藥物耐藥，也可達(dá)到減瘤的目的。Klement等[3]研究也顯示，持續(xù)低劑量地應(yīng)用長(zhǎng)春花堿可抑制腫瘤血管生成，從而減小腫瘤病灶。由于節(jié)拍化療采用的化療藥物劑量較?。ㄍǔ槌Ｒ?guī)劑量的1/10～1/3），并采用較頻繁的給藥方式來(lái)抑制腫瘤血管生成，因此，節(jié)拍化療也稱(chēng)為抗腫瘤血管生成化療。

1 節(jié)拍化療的作用機(jī)制

研究顯示，節(jié)拍化療通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、誘導(dǎo)活化的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)內(nèi)源性抗血管生成因子血小板應(yīng)答蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）的表達(dá)，影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[4]。在腫瘤血管生成的過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞也呈增殖狀態(tài)，但增殖的頻率與腫瘤細(xì)胞相比較低，傳統(tǒng)化療對(duì)低頻率增殖分化的血管內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷作用較微弱，而節(jié)拍化療可使化療藥物以較低的劑量持續(xù)作用于緩慢增殖的腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺、依托泊苷等化療藥物以節(jié)拍化療的形式給藥，可以降低循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，值得注意的是，采用節(jié)拍化療給藥的患者即使已經(jīng)停藥12個(gè)月以上，其體內(nèi)的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞及VEGF仍維持在一個(gè)相對(duì)較低的水平[5]。

此外，節(jié)拍化療還可以通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。少數(shù)增殖能力較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞稱(chēng)為腫瘤干細(xì)胞，但腫瘤干細(xì)胞一般增殖速度較緩慢，對(duì)傳統(tǒng)的化療和（或）放療耐藥[6]，是促進(jìn)腫瘤不斷進(jìn)展的重要原因。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療可減少胰腺癌移植瘤模型中的 CD133+前體細(xì)胞和 CD133+、CD44+、CD24+腫瘤干細(xì)胞數(shù)，表明節(jié)拍化療有助于減少腫瘤干細(xì)胞數(shù)[7]。NSCLC組織中也存在一定比例的腫瘤干細(xì)胞，且其表達(dá)水平與腫瘤組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況明顯相關(guān)，即分化程度越差、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，CD133+腫瘤干細(xì)胞的表達(dá)水平越高[8]?；谀[瘤干細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療藥物天然耐藥的特點(diǎn)，CD133+腫瘤干細(xì)胞高表達(dá)的NSCLC患者可能會(huì)受益于節(jié)拍化療。

節(jié)拍化療可通過(guò)減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）數(shù)和抑制其功能來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤作用。Treg細(xì)胞可表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）來(lái)抑制細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答，因此，清除腫瘤患者微環(huán)境中的Treg細(xì)胞對(duì)于抗腫瘤治療至關(guān)重要。Banissi等[9]通過(guò)比較低劑量替莫唑胺節(jié)拍化療方案（每天0.5 mg/kg或2 mg/kg，均持續(xù)治療21天）和高劑量替莫唑胺傳統(tǒng)化療方案（每天30 mg/kg，持續(xù)治療5天；每天10 mg/kg，持續(xù)治療21天）對(duì)替莫唑胺耐藥鼠膠質(zhì)瘤模型中Treg細(xì)胞數(shù)的影響，結(jié)果顯示，低劑量替莫唑胺節(jié)拍化療方案可明顯減少Treg或CD4+細(xì)胞數(shù)。這可能是因?yàn)楣?jié)拍化療將化療藥物以較低的劑量持續(xù)或節(jié)拍用于晚期腫瘤患者，從而選擇性地抑制Treg細(xì)胞，而不影響其他細(xì)胞，且由于Treg細(xì)胞內(nèi)的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）水平明顯低于普通T細(xì)胞和其他的細(xì)胞，因此，細(xì)胞內(nèi)低濃度的ATP可抑制谷胱甘肽的合成，降低Treg細(xì)胞解毒功能，提高Treg細(xì)胞對(duì)低劑量節(jié)拍化療藥物的敏感性[10]。

2 節(jié)拍化療的臨床應(yīng)用

目前，節(jié)拍化療主要用于晚期NSCLC二線及以上的治療，晚期NSCLC二線治療藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞及表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制藥（tyrosine kinase inhibitor，TKI），三線治療包括單藥化療、EGFR-TKI和參加臨床試驗(yàn)。因此，一線治療失敗的晚期NSCLC患者，可供選擇的其他治療方案極有限，且二線、三線化療臨床療效較差，生存獲益不明顯。一系列相關(guān)研究結(jié)果顯示，一線化療失敗且基因突變陰性的NSCLC患者，傳統(tǒng)二線及以上治療方案的臨床反應(yīng)率為7%～9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為2～3個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）為5～8個(gè)月，1年生存率為19%～37%[11-13]。節(jié)拍化療的出現(xiàn)為一線治療失敗的晚期NSCLC患者提供了一種切實(shí)有效的解決方案。目前，節(jié)拍化療的臨床應(yīng)用主要包括單藥節(jié)拍化療、多藥節(jié)拍化療、雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥和TKI靶向藥聯(lián)合節(jié)拍化療共4種化療方案。

2.1 單藥節(jié)拍化療

Kontopodis等[14]將口服長(zhǎng)春瑞濱單藥節(jié)拍化療（每次50 mg，每周3次，每個(gè)療程28天）用于一線治療失敗的46例晚期NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5例患者達(dá)到部分緩解，9例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為10.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為30.4%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為2.2個(gè)月，中位OS為9.4個(gè)月，1年生存率為30.1%。Bilir等[15]采用長(zhǎng)春瑞濱單藥節(jié)拍化療治療35例老年（65～86歲）且體力狀況較差（ECOG-PS評(píng)分為2分）不適合接受傳統(tǒng)化療的晚期NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中9例患者達(dá)到部分緩解，15例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，臨床總反應(yīng)率為26%，DCR高達(dá)69%，1年和2年生存率分別為34%和8%，中位PFS和OS分別為4個(gè)月和7個(gè)月；此外，所有患者未發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件，且僅有1例患者因發(fā)生3級(jí)乏力和腹瀉需住院治療。表明節(jié)拍化療可為無(wú)合適的靶向藥又不能耐受傳統(tǒng)化療的患者提供一種安全且有效的治療方案。Tandon等[16]回顧性分析每周接受紫杉醇節(jié)拍化療的100例經(jīng)治或復(fù)發(fā)且一般狀態(tài)較差的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，結(jié)果顯示，僅3例患者達(dá)到了完全緩解，34例部分緩解，35例疾病穩(wěn)定，ORR為37%，DCR為72%，中位PFS和OS分別達(dá)5個(gè)月和12個(gè)月。研究顯示，單藥替莫唑胺及單藥多西他賽節(jié)拍化療治療一線治療失敗的晚期NSCLC患者的臨床療效差強(qiáng)人意[17-18]。上述研究表明每周紫杉醇節(jié)拍化療方案治療晚期NSCLC患者可能前景更廣闊。

2.2 多藥節(jié)拍化療

多項(xiàng)研究已證實(shí)單藥節(jié)拍化療具有良好的抗腫瘤作用，多藥節(jié)拍化療理論上可進(jìn)一步提高抗腫瘤效果，但多藥化療方案的耐受性仍需進(jìn)一步探討，這是因?yàn)榛煼桨傅哪褪苄钥芍苯佑绊懟颊叩囊缽男?，而患者的依從性還可反向影響其化療效果。Correale等[19]探討每周順鉑聯(lián)合依托泊苷節(jié)拍化療治療31例晚期NSCLC患者的療效與安全性，結(jié)果顯示，2例患者達(dá)到完全緩解，12例部分緩解，4例疾病穩(wěn)定，ORR為45.2%，DCR達(dá)58.1%；3級(jí)中性粒細(xì)胞減少和貧血是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，3例患者分別于治療的第2、3、6周死于肺栓塞，表明多藥節(jié)拍化療的臨床療效較好，且安全性良好。

2.3 雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥

節(jié)拍化療的本質(zhì)是作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞從而發(fā)揮抗血管生成作用，雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥能否進(jìn)一步提高臨床療效尚需探討。一項(xiàng)研究探討紫杉醇和吉西他濱雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC患者的療效與不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，ORR為56%，中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS甚至達(dá)到了25.5個(gè)月，且不良反應(yīng)完全可以耐受，但該研究是將雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥作為了一線治療方案[20]。眾所周知，目前節(jié)拍化療在臨床實(shí)踐中更多的是作為二線及以上治療方案，該研究雖不足以挑戰(zhàn)晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但至少為臨床提供了一個(gè)新的方向，即對(duì)于體力狀況較差，不能耐受常規(guī)化療且無(wú)合適靶向藥物治療的NSCLC患者，可以考慮雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥的治療方案，但仍需進(jìn)一步大樣本量、多中心的臨床研究驗(yàn)證，從而為抗腫瘤治療開(kāi)辟更多的新方案。

2.4 TKI靶向藥聯(lián)合節(jié)拍化療

由于潛在的抗腫瘤血管生成活性，替加氟/尿嘧啶更適合以節(jié)拍化療的方式給藥。Chen等[21]比較吉非替尼聯(lián)合或不聯(lián)合替加氟/尿嘧啶節(jié)拍化療治療一線治療失敗的晚期NSCLC的臨床療效，結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶節(jié)拍化療組患者的1年無(wú)進(jìn)展生存率為36.7%，高于吉非替尼單藥組患者的18.0%；進(jìn)一步篩選EGFR敏感基因突變的患者，發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶節(jié)拍化療可明顯延長(zhǎng)有EGFR敏感基因突變患者的PFS（吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶組11.8個(gè)月，吉非替尼單藥組2.8個(gè)月）和中位OS（吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶組23.6個(gè)月，吉非替尼單藥組18.3個(gè)月）。表明有EGFR敏感基因突變的患者可應(yīng)用靶向藥聯(lián)合節(jié)拍化療，以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效應(yīng)。

3 小結(jié)

綜上所述，節(jié)拍化療作為晚期NSCLC患者二線及二線以上治療方案有一定的臨床療效，與傳統(tǒng)的化療方案相比，更適合高齡或體力狀況較差的晚期NSCLC患者。節(jié)拍化療具有多重抗腫瘤作用，且與傳統(tǒng)化療的耐藥機(jī)制不同，因此，腫瘤患者在以傳統(tǒng)給藥方式耐藥時(shí)，以節(jié)拍化療給藥仍然敏感。節(jié)拍化療除可以單獨(dú)應(yīng)用而發(fā)揮抗腫瘤作用外，還可以與抗腫瘤血管生成藥、靶向藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)抗腫瘤活性，耐受性良好，可延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的生存時(shí)間并提高生活質(zhì)量。盡管節(jié)拍化療領(lǐng)域已經(jīng)取得了多種可喜的成果，但仍然靠經(jīng)驗(yàn)用藥，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步針對(duì)不同腫瘤的給藥劑量、給藥頻率的節(jié)拍化療方式進(jìn)行研究，以進(jìn)一步明確適合節(jié)拍化療的患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。