依維莫司治療激素受體陽性、HER2陰性進展期乳腺癌的療效及安全性研究

張霖惠，李惠平，邵彬，宋國紅，黃文發，冉然，劉笑然，孔維垚

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京1001420

乳腺癌是一種女性常見的惡性腫瘤，對女性的健康造成了極大的威脅[1-2]。許多乳腺癌患者表現為激素受體（hormone receptor，HR）陽性，包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，而且可以從內分泌治療中獲益[3]。然而，大約25%的HR陽性患者對內分泌治療產生原發性或繼發性耐藥[4]。依維莫司作為一個選擇性雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制藥，聯合內分泌治療會延長HR陽性、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性進展期乳腺癌患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）[5-7]。多項臨床前研究表明，依維莫司可恢復腫瘤細胞對內分泌治療的敏感性，且聯合內分泌治療時的作用更明顯[8-10]。在臨床工作中，有些患者經過多線化療及內分泌治療后一般狀況仍然很好，且希望獲得進一步治療，依維莫司聯合內分泌治療為這些患者提供了繼續治療的可能性，但目前依維莫司在國內乳腺癌患者中的應用仍處于初期且缺乏臨床經驗。本研究回顧性分析41例HR陽性、HER2陰性、既往應用過內分泌治療的進展期乳腺癌患者的臨床資料，探討依維莫司聯合內分泌治療的療效及安全性，以為依維莫司的進一步臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年8月至2018年4月在北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科接受依維莫司治療的41例HR陽性、HER2陰性進展期乳腺癌患者的病歷資料。入組患者首次診斷乳腺癌年齡28～65歲，中位年齡45歲，均經病理檢查證實為乳腺癌。其中2例為初治的晚期乳腺癌患者（1例為初發骨轉移，1例為初發骨、肺轉移），其他39例為術后轉移患者（影像學檢查均有可評估病灶），14例患者轉移部位經穿刺病理證實為乳腺癌轉移。原發灶或轉移灶均經免疫組化證實HR陽性，免疫組化或熒光 原 位 雜 交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測提示HER2陰性或無擴增。患者使用依維莫司時美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態評分為0～2分（表1）。

表1 HR陽性、HER2陰性進展期乳腺癌患者的臨床特征（n=41）

1.2 既往治療情況

在接受依維莫司治療前，除2例患者外，余39例患者均接受過化療，其中輔助化療后進展3例，一線化療后進展7例，二線化療后進展10例，三線及以上化療后進展19例。一線、二線、三線及以上內分泌治療后進展的患者分別為7、15、19例。

1.3 依維莫司治療方案的制定及調整

根據患者一般狀況及經濟條件，依維莫司的起始用量為10 mg qd 20例，7.5 mg qd 1例，5 mg qd 20例，根據患者不良反應程度及療效評價結果進行加量（加量至10 mg qd 2例）或減量（減為5、10 mg qd交替2例，7.5 mg qd 1例，5 mg qd 9例，5 mg qod 3例）。聯合用藥：依西美坦（25 mg qd）16例，來曲唑（2.5 mg qd）12例，氟維司群（500 mg qm，第1周期第1天、第15天分別肌內注射500 mg，以后每周期第1天肌內注射500 mg）7例，托瑞米芬（60 mg qd）4例，阿那曲唑（1 mg qd）2例。

1.4 療效及不良反應評價

患者接受依維莫司治療前均進行影像學檢查，治療后每2～3個月行影像學檢查評估，按照實體瘤療效評價標準[11]進行療效評價。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為經過治療后完全緩解和部分緩解病例數占可評價病例數的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為經過治療后完全緩解、部分緩解及疾病穩定病例數占可評價病例數的比例；PFS定義為使用依維莫司治療開始至第一次發生疾病進展或任何原因死亡的時間間隔；總生存期（overall survival，OS）定義為使用依維莫司治療開始至死亡或末次隨訪之日的時間間隔。不良反應評估采用常見不良反應事件評價標準[12]進行評估，并根據不同級別不良反應給予相應治療。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行統計學分析，計數資料以例數及率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，運用Log-rank檢驗進行分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價

41例患者使用依維莫司治療的時間為0.1～23.0個月，其中9例患者因不良反應停藥，2例患者因經濟原因停藥，30例患者可評估療效（治療時間≤1個月的患者均因不良反應停藥，均未納入療效評估）。使用依維莫司治療期間最佳療效：4例（13.3%）患者部分緩解，16例（53.4%）患者疾病穩定，10例（33.3%）患者疾病進展，其中4例患者使用依維莫司時間超過12個月。ORR為13.3%（4/30），DCR 為 66.7%（20/30）；中位無進展生存期（mPFS）為5.2個月（1.2～22.2個月），中位總生存期（mOS）為12.0個月（1.3～30.0個月）。（表2、圖1、圖2）

表2 可評估療效患者的臨床特征（n=30）

2.2 不良反應評價

2例患者因經濟原因停藥，故有39例患者可評估不良反應。最嚴重的不良反應為呼吸困難，共6例（15.4%），其中2例患者出現肺間質病變（經計算機體層攝影確診），其中1例為嚴重的肺間質病變；皮疹8例（20.5%），其中2例為4級皮疹；骨髓抑制1例；幾乎所有患者都有不同程度的口腔潰瘍，2級以上病變者22例（56.4%），其中4例患者為4級口腔潰瘍伴發熱，其余患者口腔潰瘍較輕。（表3）

圖1 30例可評估療效患者的PFS曲線

圖2 30例可評估療效患者的OS曲線

表3 依維莫司治療后進展期乳腺癌患者的不良反應發生情況（n=39）

2.3 生存分析

2.3.1 不同ER、PR表達情況患者的PFS比較ER≤50%患者的 mPFS為 3.0個月（95%CI：0.4～5.6），短于 ER＞50%患者的 6.0個月（95%CI：4.3～7.7），差異有統計學意義（χ2=4.178，P=0.041）（圖3）。PR≤50%患者的mPFS為6.0個月（95%CI：2.6～9.4），與PR＞50%患者的5.0個月（95%CI：3.5～6.5）比較，差異無統計學意義（χ2=0.096，P=0.756）（圖4）。

圖3 不同ER表達水平乳腺癌患者的PFS曲線

圖4 不同PR表達水平乳腺癌患者的PFS曲線

2.3.2 開始治療時有無內臟轉移患者的PFS比較有內臟轉移患者的mPFS為5.0個月（95%CI：2.0～8.0），與無內臟轉移患者的5.2個月（95%CI：2.0～8.4）比較，差異無統計學意義（χ2=0.340，P=0.560）。（圖 5）

圖5 開始治療時有無內臟轉移乳腺癌患者的PFS曲線

2.3.3 開始治療時不同疾病線數患者的PFS比較疾病線數為一線、二線、三線及以上患者的mPFS分別為3.0、5.8、4.5個月，差異無統計學意義（χ2=1.017，P=0.600）。（圖6）

圖6 開始治療時不同疾病線數乳腺癌患者的PFS曲線

3 討論

內分泌治療是HR陽性進展期乳腺癌患者的基礎治療方案，絕經后乳腺癌患者推薦應用芳香化酶抑制劑，但不是所有患者對內分泌治療均敏感（原發性耐藥），還有一些患者開始使用敏感，在治療過程中出現耐藥（繼發性耐藥）[13-14]。疾病進展后，進一步內分泌治療的選擇包括其他種類的芳香化酶抑制劑（甾體或非甾體）、ER拮抗劑（氟維司群、他莫昔芬）、CDK4/6抑制劑、MTOR抑制劑，但是可選擇的藥物如何聯合應用及最佳用藥順序很復雜，取決于不同因素，包括之前的輔助治療、無病生存期、不良反應及患者的生活質量[15-18]。關于HR陽性的乳腺癌患者內分泌治療耐藥的研究致力于尋找新的治療策略加強內分泌治療的療效。一個熟知的內分泌治療耐藥機制是PI3K/AKT/MTOR通路的異常激活，越來越多的證據證明MTOR通路與ER信號存在相互作用，S6激酶1是MTOR復合物1的一個亞基，它可以使ER的功能閾1磷酸化從而激活，而ER的功能閾1的激活導致了配體相關受體的激活，從而導致內分泌治療的耐藥[19]。依維莫司是一種雷帕霉素的衍生物，它通過與MTORC1變構結合抑制MTOR，從而恢復內分泌治療的敏感性[20-21]。

在許多臨床前的研究模型中，依維莫司聯合芳香化酶抑制劑會同時抑制腫瘤細胞增殖和促進其凋亡[22]。而且一些臨床試驗也證實了依維莫司聯合內分泌治療可加強內分泌治療的療效且有可能克服耐藥。一項Ⅱ期臨床隨機對照研究結果顯示，在HR陽性、HER2陰性的乳腺癌患者的新輔助治療中，來曲唑聯合依維莫司較來曲唑聯合安慰劑提高了臨床緩解率，且明顯降低Ki-67的表達水平[23]。Bachelot等[7]進行的一項Ⅱ期臨床試驗表明，在既往芳香化酶抑制劑耐藥的晚期轉移性乳腺癌患者中，依維莫司聯合他莫昔芬較單用他莫昔芬可將意向治療人群6個月的臨床獲益率提高至61%，死亡風險降低了55%，并將mPFS由4.5個月延長至8.6個月。在亞洲人的亞組分析中顯示，依維莫司聯合依西美坦在亞洲人和非亞洲人之間均有臨床獲益，沒有種族差異[24]。國內回顧性研究也顯示，HR陽性進展期乳腺癌患者可以從依維莫司聯合內分泌治療中獲益[25]。最有力的證據是2012年的BOLERO-2研究，它是一項大型、多中心、隨機對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗，研究結果表明在HR陽性、HER2陰性、既往使用非甾體芳香化酶抑制劑復發或進展的乳腺癌患者治療過程中，依維莫司聯合依西美坦可以明顯改善PFS（中心分析顯示試驗組較對照組mPFS延長6.5個月），這一試驗為內分泌治療聯合依維莫司治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的HR陽性晚期乳腺癌提供了循證醫學證據[6,26]。

本研究mPFS較國際大型臨床研究BOLERO-2的mPFS短（BOLERO-2研究的中心分析顯示使用依維莫司聯合依西美坦治療組mPFS為10.6個月）[5]，考慮與本研究入組患者數量較少（可評估療效患者30例）、患者所處疾病線數較晚（三線及以上比例為73.2%）、依維莫司使用劑量為10 mg qd的患者較少（50.0%）、在治療過程中因不良反應等原因依維莫司減量患者較多（46.7%）等因素有關；不良反應方面，本研究中依維莫司聯合不同內分泌治療藥物出現相同的不良反應：口腔潰瘍、皮疹、肺間質病變、呼吸道感染、代謝相關不良反應、血液系統不良反應，較國際臨床大型研究相比不良反應發生率較高且較嚴重，考慮與入組患者存在內臟轉移患者較多（BOLERO-2研究中56%患者有內臟轉移，本研究68.3%患者有內臟轉移）、既往接受多線化療（BOLERO-2研究中68%患者既往接受過化療，本研究所有患者既往均接受過化療且接受過三線及以上化療者占73.2%）等因素有關；不良反應處理方面，按照不良反應評估對不良反應進行分級后給予相關對癥治療，必要時調整依維莫司用量或停止使用依維莫司。進一步分析發現ER表達情況與依維莫司療效可能存在一定關系，其原因考慮與依維莫司作用機制有關，但在本研究中可分析療效的患者中ER≤50%患者僅有10例，ER＞50%有20例，雖兩組mPFS比較，差異有統計學意義，但因病例數有限且組間不平衡，該結論有待包含更多病例的大型臨床研究來證實。

綜上所述，經多線化療和內分泌治療后，依維莫司聯合內分泌治療對HR陽性、HER2陰性的進展期乳腺癌患者仍有一定療效，但需密切監測患者不良反應。