齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鈉治療雙相障礙躁狂發(fā)作對血清T3和BDNF的影響

高永雙,陳貽華,梁靈君,胡新偉,蔣廷云

(中山市第三人民醫(yī)院，廣東 中山528451)

雙相障礙屬于心境障礙的一種，是臨床常見的精神科疾病，常表現(xiàn)為抑郁、躁狂交替發(fā)作[1]。雙相障礙躁狂發(fā)作患者臨床通常表現(xiàn)為心境高漲、思維奔逸、活動亢奮、注意力不集中等[2]。甲狀腺激素在腦組織的能量代謝活動中通過對血清素、單胺能系統(tǒng)的影響，起到關(guān)鍵的作用。相關(guān)研究顯示[3]，甲狀腺相關(guān)激素水平與雙相障礙的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對神經(jīng)元的生長、發(fā)育以及再生有重要調(diào)節(jié)作用。研究顯示[4]，在雙相障礙躁狂發(fā)作患者中，患者血清中的T3和BDNF均呈異常低水平表達(dá)，隨著病情的好轉(zhuǎn)，T3和BDNF的表達(dá)會升高，提示T3和BDNF可能與雙相障礙的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。近年來，臨床有研究表明齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鈉治療雙相障礙躁狂發(fā)作的臨床效果優(yōu)于丙戊酸鈉聯(lián)合其他非典型抗精神藥物，但其對T3和BDNF的表達(dá)并沒有相關(guān)的報道。本研究旨在探討丙戊酸鈉聯(lián)合齊拉西酮治療雙相障礙躁狂發(fā)作對T3和BDNF的影響，探討其治療雙相障礙躁狂發(fā)作的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2017年2月—2018年5月期間中山市第三人民醫(yī)院收治的98例雙相障礙躁狂發(fā)作期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合國際疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于雙相障礙躁狂發(fā)作的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)近1年內(nèi)未接受過電休克治療者；(3)藥敏試驗(yàn)合格者；(4)患者家屬知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有腦器質(zhì)性病變者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)處于混合發(fā)作者；(4)伴有其他精神疾病者；(5)伴有原發(fā)性甲狀腺功能異常者。采用數(shù)表法將患者隨機(jī)分為奧氮平組(n=49)和齊拉西酮組(n=49)，兩組納入病例一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)進(jìn)行。

表1 兩組病例一般資料比較Table 1 Basic information in two

1.2 治療方法

所有患者入院后均給予患者及其家屬相關(guān)健康教育和社會心理干預(yù)治療，具體內(nèi)容包括疾病的本質(zhì)、臨床癥狀、病程特點(diǎn)、治療方案、長期服藥的必要性、復(fù)發(fā)的早期表現(xiàn)及應(yīng)對辦法等。給藥前，先對患者進(jìn)行1～3 d的藥物清洗，再進(jìn)行治療。

奧氮平組患者服用奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療，丙戊酸鈉緩釋片(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20010595,規(guī)格：0.5 g),初始劑量500 mg/d,口服，每天1次，1周內(nèi)根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度及藥物耐受情況增加劑量1 000～1 500 mg/d。奧氮平片(江蘇豪森，生產(chǎn)批號：180413，規(guī)格：10 mg)奧氮平初始劑量為10 mg，每天1次,1周后可根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整劑量，最大劑量應(yīng)控制在20 mg/d。

齊拉西酮組患者采用丙戊酸鈉緩釋片聯(lián)合鹽酸齊拉西酮片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：H20070078，規(guī)格：20 mg)口服，初始劑量40 mg/d，每天1次，1周內(nèi)視情況增加劑量至80 mg/d，之后根據(jù)患者病情調(diào)整藥物劑量，最大給藥劑量不超過160 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) 于治療前、治療8周后(治療后)收集患者3 mL清晨空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，收集上清液，置于-80℃冰箱中待測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測T3水平，試劑盒來源于博士德生物科技工程有限公司，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測BDNF水平，試劑盒來源于上海酶聯(lián)生物科技工程有限公司，嚴(yán)格遵守試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.2 躁狂評分 于治療前后采用楊氏躁狂評定量表(YMRS)評價患者躁狂程度。該量表包括11個條目，總分0～30分，其中正常(0～5分)、輕度躁狂(6～12分)、中度躁狂(13～19分)、重度躁狂(20～30分)，得分越高其躁狂癥狀越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清T3、BDNF比較

兩組患者治療前T3、BDNF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后T3、BDNF均較治療前升高，且齊拉西酮組高于奧氮平組(P<0.05),見表2。

2.2 兩組患者躁狂癥狀評分比較

兩組患者治療前躁狂癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后躁狂癥狀評分均較治療前降低，且齊拉西酮組低于奧氮平組(P<0.05),詳見表3。

表2 兩組患者血清T3、BDNF比較

組別c(T3)/(nmol·L-1)治療前治療后c(BDNF)/(ng·mL-1)治療前治療后奧氮平組 1.58±0.471.68±0.52?32.42±4.1241.84±3.22?齊拉西酮組1.62±0.45 1.78±0.65?#31.91±4.5545.76±5.12?#

與治療前比較，*P<0.05； 與奧氮平組比較，#P<0.05。

表3 兩組患者躁狂癥狀評分比較

組別 治療前 治療后奧氮平組18.71±2.544.88±1.63?齊拉西酮組18.75±2.433.49±1.09?#

與治療前比較，*P<0.05； 與奧氮平組比較，#P<0.05。

3 討論

目前，臨床上治療嚴(yán)重的雙相型躁狂發(fā)作和混合狀態(tài)常采用心境穩(wěn)定劑和非典型抗精神病藥物聯(lián)合治療。中國雙相障礙防治指南(第2版)推薦以鋰或丙戊酸鹽聯(lián)用抗精神病藥物作為首選。非典型抗精神病藥治療中，奧氮平治療雙相躁狂發(fā)作最為有效，其通過抑制5-羥色胺受體和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上腎上腺素受體的活性起到鎮(zhèn)靜作用，但其容易引起體質(zhì)量增加及代謝紊亂，影響了其在臨床上的使用。鹽酸齊拉西酮通過作用于多巴胺D2受體和5-羥色胺受體(2A受體、1D受體)，對5-羥色胺受體起拮抗作用，而對多巴胺受體起激動作用，從而對額前葉多巴胺活性降低、5-羥色胺異常狀況予以糾正，達(dá)到抑制躁狂發(fā)作的目的。近年來齊拉西酮不僅治療精神分裂癥取得良好效果，而且目前已經(jīng)有報道在雙相障礙急性躁狂發(fā)作中應(yīng)用有效[6]。有研究表明[7]，臨床上齊拉西酮與丙戊酸鈉聯(lián)合治療躁狂發(fā)作具有顯著的臨床療效，較奧氮平組更能有效緩解躁狂發(fā)作狀態(tài)，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。齊拉西酮和奧氮平治療雙相躁狂發(fā)作除了其自身的藥理機(jī)理之外，產(chǎn)生如此差別是否存在其他影響因素，值得探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后T3、BDNF均較治療前升高，且齊拉西酮組高于奧氮平組，提示較奧氮平治療而言，齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鈉治療改善T3和BDNF水平效果更為明顯。既往研究表明[8]，雙相障礙躁狂發(fā)作治療為一個長期治療過程，長期使用可對患者本身甲狀腺功能產(chǎn)生一定影響。而T3是一種重要的甲狀腺激素，與多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有相同的生物合成絡(luò)氨酸前體，由此推斷T3能夠影響患者情緒可能是通過調(diào)節(jié)多巴胺、去甲腎上腺素等激素的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)[9]。BDNF作為一種小分子二聚體蛋白質(zhì)，可對患者神經(jīng)元的生長、發(fā)育造成一定的影響，已有不少研究證實(shí)BDNF水平與雙相障礙、抑郁癥等精神類疾病息息相關(guān)[10]。分析其水平改善原因，可能是齊拉西酮通過上調(diào)蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而促進(jìn)T3、BDNF表達(dá)，從而促進(jìn)海馬神經(jīng)對抗負(fù)性應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)元受損，最終改善患者癥狀。兩組患者治療后躁狂癥狀評分均較治療前降低，且齊拉西酮組低于奧氮平組。提示齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鈉治療可顯著改善患者臨床癥狀，進(jìn)而降低躁狂癥狀。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鈉治療雙相障礙躁狂發(fā)作，療效確切，可有效改善T3和BDNF水平，具有一定的臨床應(yīng)用價值。