基于2016—2017年數據的藥品飛行檢查分析

李年蘇 梁 毅

2017年10月8日，中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》。這是繼2015年8月《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》之后，又一個深化藥品醫療器械審評審批制度改革的綱領性文件，對我國醫藥產業創新發展具有里程碑意義[1]。為積極落實兩辦意見，國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration,CFDA）于2017年10月23日再次發布《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案（草案征求意見稿）》，將第十條中的“藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》（Good Manufacturing Practice, GMP）組織生產，藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合的GMP要求進行認證；對認證合格的，發給認證證書”更改為“藥品生產應當符合國務院藥品監督管理部門依據本法制定的GMP。建立健全質量管理體系，保證生產過程持續合規”[2]。新的意見稿中并沒有要求藥品生產企業進行GMP認證。根據《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》（國發〔2017〕46號），對于GMP認證，國務院將依照法定程序提請全國人民代表大會常務委員會修訂相關法律規定后取消[3]。屆時，“兩證，也就是藥品生產許可證與GMP證書合一”將真正實施。GMP認證的取消，并不意味著 CFDA對藥品質量、藥品生產質量管理體系運行標準的降低，相反，結合藥品生產許可證的發放，不僅要求藥品生產企業“靜態”達到GMP標準，更重要的是，要求藥品生產企業達到“動態”GMP標準，這就大大提高了藥品生產企業GMP實施的難度。為了督促藥品生產企業達到“動態”GMP標準，CFDA將采用更加科學規范的檢查手段，比如，飛行檢查等方法[4-5]。實際上，無論“GMP檢查”“GMP審計”還是“GMP認證”都是一個含義，就是評判藥品生產企業GMP實施的情況，并給予適當的結論。因此，本文通過對2016年和2017年（按CFDA發布日期）CFDA對藥品生產企業進行檢查及所發現的問題進行分析[6]，以期為藥品生產企業提供參考，幫助企業提高GMP實施水平。

1 飛行檢查公布時間和檢查用時分析

2016年和2017年CFDA網站發布的藥品飛行檢查內容中，涉及藥品生產企業的檢查通報共53條，其中2016年發布24條（占45.3%），2017年發布29條（占54.7%）。其中以第一季度發布的數據最多，高達36%；第四季度的數據最少，占13.2%。見圖1。根據對各藥品生產企業飛行檢查所用時間（天數）進行分析，發現檢查用時最少為2天，最多為5天，其中以飛行檢查用時3天居多。見圖2。

圖1 2016—2017年CFDA藥品生產企業飛行檢查通報發布時間

圖2 2016—2017年CFDA藥品生產企業飛行檢查用時

2 飛行檢查涉及的藥品和企業種類分析

從2016—2017年兩年公布的數據來看，檢查主要涉及了15個品種的劑型或相關產品62次，其中個別企業被檢查的種類不止一類。囊括了片劑、注射劑（含凍干粉）、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、滴眼劑、酊劑、凍干粉針（外用）、膠劑、合劑以及散劑在內的12種劑型，同時還包括了原料藥、中藥飲片和中藥提取物。其中，以片劑和注射劑（含凍干粉）數量居多，兩種劑型在15個品種中占比高達37.1%。見圖3。

圖3 2016—2017年CFDA藥品生產企業飛行檢查所涉及的藥品種類數量

為了便于分析，將15個品種的劑型或相關產品按照《藥品注冊管理辦法》[7]附件大致分為三類：中藥、天然藥物，化學藥品和生物制品。53家被飛行檢查的企業中，22家以中藥、天然藥物為主；30家以化學藥品為主，占比高至56.6%；1家以生物制品為主，僅占1.9%。同時，從地理省區域（不含港澳臺）劃分來看，53家企業有7家位于華北地區（京津冀晉蒙）；7家位于東北地區（遼吉黑）；10家位于華東地區（滬蘇浙皖閩贛魯）；12家位于華中地區（豫鄂湘）；7家位于華南地區（粵桂瓊）；4家位于西北地區（陜甘青寧新）；6家位于西南地區（渝川貴云藏）。見表1。被飛行檢查的企業大多位于東南沿海及中部地區，共涉及29家，占所有被檢查企業總數的54.7%。

3 飛行檢查的事由和處理措施分析

飛行檢查發布的信息中目前有10種檢查事由，包括藥品抽檢、投訴舉報、中藥提取物專項檢查、2017年國家藥品檢查計劃、價格成本倒掛、信訪舉報、跟蹤檢查、延伸檢查、案件線索和評價性抽驗。在所有檢查事由中，舉報類（包括信訪舉報和投訴舉報）出現19次，占所有檢查事由的35.8%。緊隨其后的為跟蹤檢查和藥品抽檢，分別為15次和10次，占比28.3%和18.9%。見圖4。

表1 2016—2017年CFDA飛行檢查所涉及的藥品生產企業分布

圖4 2016—2017年CFDA藥品生產企業飛行檢查事由發生頻次

依據飛行檢查發現的問題，CFDA的處理措施主要為四類：收回相關藥品生產企業的GMP認證證書，對企業進行立案查處或調查，將相關產品予以召回，責令企業進行風險管理或控制。藥品質量存在重大隱患的責令即刻召回相關批次藥品，情節較輕的進行風險管理或控制后再做出是否召回等的決定。53家被檢查企業中，基本所有企業都被收回GMP認證證書（50家被收回，另外3家則因為證書過期、未取得證書非法進行生產銷售和證書已被注銷而無法收回）。立案查處或調查47家，其中召回31家，進行風險管理或控制16家。

4 飛行檢查發現問題分析

對53家藥品生產企業檢查發現的問題簡單歸結為 186條（其中部分一級缺陷條款標題下又細分為二級缺陷條款，則僅按照一級缺陷條款數目進行統計），各企業檢查問題最少1條，最多8條，平均每家3.5條，大部分企業被提出3～5條缺陷問題。見圖5。依據GMP[8]要求，人為將186條問題歸為5大類（質量、生產、物料、人員、廠房設施和設備）[9]，13小類。其中質量、生產和物料方面為主要問題，共占89%。見圖6。針對于各類問題，將做詳細分析。

圖5 2016—2017年CFDA藥品生產企業飛行檢查問題條款數

圖6 2016—2017年CFDA藥品生產企業飛行檢查問題條款分類及發生次數和百分比

4.1 質量管理方面

在飛行檢查發現的問題中，質量方面提出67條缺陷，占比36%，為5大問題之首。質量管理是GMP體系的重中之重，企業必須建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行[8]。

4.1.1 質量保證質量保證主要包括的檢查缺陷具體見圖7。

圖7 質量保證方面各種類問題占比

質量體系不完善常常表現在質量管理體系不能有效運行（如人員不足、組織架構不合理等）；企業的各個環節不能有效執行GMP要求；關鍵操作或環節未納入質量管理體系等各個方面。

驗證是大部分藥品生產企業最為薄弱的環節。驗證不僅需要質量、生產、設備、倉儲等部門的全力合作，更對人員素質和資質有著全方位的要求；驗證方案的科學合理、驗證過程的嚴謹真實直接決定驗證結果的好壞[10]。飛行檢查發現大量缺少驗證的情況，如凍干粉針劑生產線長期未進行培養基模擬灌裝試驗；未對原料藥混合的均勻性進行確認；非激素類產品與激素類產品共線生產未進行評估，缺少防止交叉污染的措施等。總的來說，未進行工藝驗證、計算機化系統驗證和清潔驗證或驗證不合理屬于企業的共性[9]。

有關偏差和變更控制等也是企業存在的共性問題，偏差處理不科學、不規范。關鍵工藝變更未及時向藥品監督管理部門備案，變更控制不規范。質量回顧不全面或未對產品進行質量回顧，找到問題后未予以重視和解決等。

4.1.2 質量控制質量控制方面涉及的問題缺陷多數為數據完整性及可靠性受到質疑（圖8），這也是眾多藥品生產企業化驗室或分析室中存在的通病；同樣，數據完整性也是近些年研究的熱點問題[11-13]。數據匯總后發現，修改電腦或系統時間、擅自刪除或修改色譜分析電子圖譜及審計追蹤數據、計算機及工作站未合理設置登錄權限、未對人員權限進行分級、關鍵性電子數據未進行備份以及選擇使用數據都是數據完整性方面存在的較大缺陷[14]。

檢驗記錄造假以及質量控制中存在的管理缺陷，諸如質控實驗室檢驗設備使用記錄不規范、不完整；未按質量標準對相關項目進行檢測；菌種的復蘇、擴增、儲存均無可追溯記錄；穩定性試驗不完整；未按照規定進行留樣等也特別值得藥品生產企業重視。

圖8 質量控制方面各種類問題發生數

4.2 生產方面

生產方面飛行檢查所發現的問題占比僅次于質量方面，為27%。其主要可歸為3類，即批生產記錄造假、實際工藝與注冊或批準工藝不符和生產管理不規范（圖6）。

4.2.1 記錄造假與檢驗記錄造假一樣，生產記錄的造假也居高不下，而且二者往往“相輔相成”。藥品生產過程中必定涉及眾多中間體或中間產品、原料藥或制劑的檢驗，因此，企業一旦生產記錄造假，往往伴隨著檢驗記錄的造假。生產記錄造假主要體現在記錄與操作者簽名字跡明顯不符；批記錄后補；生產過程與記錄不相符等。

4.2.2 工藝不符生產過程時常發生以下與工藝不符的情況：未按現行生產工藝規程進行投料和生產；品種現行生產工藝與注冊工藝不一致；擅自改變生產工藝及處方、投料量；進行不同程度的違法添加，以達到提高收率降低成本、產品符合法定標準而又能規避檢查的目的。

4.2.3 生產管理不規范生產管理不規范涉及生產的方方面面，情節十分嚴重的如：在未通過GMP認證的車間或生產線上組織生產相關品種、GMP證書到期后繼續違法生產藥品、更改并套用生產批號。另外，未按規程操作、清場不徹底、不能有效防止污染和交叉污染則容易被藥品生產企業所忽視[15]。

生產車間使用的設備均不能提供設備使用日志；滅菌柜的人員權限和系統時間設定不合理等。廠房設施和設備不符合要求即未配備與生產相符合的設施。例如：有溫濕度控制的倉庫未配備空調等溫控濕控設備；車間或設備之間未能有效防止污染與交叉污染；廠房設施和設備管理和維護不符合要求。

4.3 物料方面

物料方面的問題在所有統計問題中占比為26%，所出現的問題分類見表2。

表2 物料方面各問題發生數及比例

4.3.1 倒賣造假倒賣主要是指外購藥品或藥材貼牌進行銷售，并非該生產企業自己生產。造假主要是指編造相關企業賬目、票據；偽造、更換生產企業標簽以及擅自調換抽樣樣品。

4.3.2 不符合質量標準不符合質量標準即原輔料、中間體或中間產品、最終成品不符合企業內部標準或者經批準的法定標準。如：購進使用不符合《中華人民共和國藥典》標準原輔料生產藥品并上市銷售；主要原料質量保證措施缺失，存在較高質量風險；回收溶劑使用不規范，未制訂回收溶劑質量標準，未進行相關風險評估等。

4.3.3 物料管理混亂物料管理中，賬與貨、貨與卡不能一一對應是存在的最主要問題，僅此一項占物料方面缺陷的27.1%。剩余或購進物料與貨位卡不匹配；物料購進發票及相關票據與實際物料不符等均較為常見。供應商審計同樣存在大量缺陷：主要原料供應商審計不全；審計流于形式；原料供應商實際生產與申報資料不一致。藥品生產企業，尤其是產品涉及眾多物料的企業更應該探尋科學高效的物料管理方法。

4.4 人員方面

4.4.1 造假回避由人員主觀導致的蓄意造假和回避檢查，雖然在人員方面問題比例不是最高（圖6），但情節卻最為嚴重。GMP在總則中就明確規定：企業應當嚴格執行GMP，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為[8]。根據飛行檢查發現以下問題：拒絕、逃避檢查，銷毀編造的相關企業票據和私刻的相關企業業務專用章等實物證據；為應對監督檢查，企業設立三套賬目。

4.4.2 職責不明人員方面檢查缺陷占比最高的是職責不明（圖6）。職責不明表現在質量受權人、質量管理關鍵崗位、生產負責人等相關人員不能充分履行崗位職責，人員責任落實不到位；質量負責人和質量授權人不穩定，不能有效履行質量管理和質量否決、產品放行的責任；質量控制（QC）主管既負責原輔料檢驗報告書的簽發，同時又負責原輔料的審核放行。

4.4.3 培訓不到位企業員工培訓不到位，未對培訓效果進行全面評估，管理人員的管理經驗不夠，操作員工實際操作能力不強；新入職人員在培訓和履職方面需要進一步完善。

5 結語

對于 CFDA發布的飛行檢查信息，本文僅對2016年和2017年內發布的數據進行初步統計分析，重點對飛行檢查發現問題予以舉例說明，展現出當前一些藥品生產企業具有的共性缺陷。可以發現，造假包括質量檢驗、生產、物料等在內的情況較為嚴重，值得藥品生產企業反思[16]。且企業仍應當在質量管理工作上投入更多的精力。可以預見，飛行檢查的力度將只增不減，企業應進一步加大對原輔料采購、生產操作、產品檢驗及數據完整性等重要環節的考核，積極進行自檢自查，確保藥品質量。