中藥顆粒中微量金屬粉不溶物產生原因及對策

劉愛萍

中藥顆粒劑是在傳統中藥湯劑、糖漿劑的基礎上發展起來的一種劑型，將中藥提取物或飲片粉碎物與適宜輔料按一定比例混合后，按照現代工藝流程制成具有一定粒度的顆粒狀制劑，分為可溶性顆粒、泡騰性顆粒與混懸性顆粒[1-2]。在保留傳統中藥湯劑療效基礎上，其顯著提高了劑型的穩定性與安全性，同時方便攜帶、貯藏與運輸，頗受患者認可[3]。中藥顆粒劑的制備環節較多，提取物成分較復雜，多種因素均可影響其質量。根據國家藥品標準規定，需對中藥顆粒劑進行溶化性檢查，其是控制中藥顆粒劑質量的關鍵環節。而大部分中藥顆粒劑進行溶化性檢查時，常會發現焦屑類黑色物質，多為微量金屬粉不溶物，可嚴重影響藥品質量。本研究通過對20份不同批次不同產家生產的中藥顆粒劑成品進行溶化性檢查，從處方組成與生產過程等各環節進行探討分析，總結產生微量金屬粉不溶物的原因以及解決措施。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

儀器：METTLER TOLEDO XP6型電子天平（梅特勒托利多公司）、溫度計、電磁爐、BM1000型雙目生物顯微鏡（寧波永新光學股份有限公司）、定性濾紙。試藥：選取市售的20批中藥顆粒劑成品，每種藥物購自2～3個不同生產企業，見表1。

表1 藥品相關資料

1.2 檢查方法

調節實驗室溫度為24℃，每批藥品各取2份，每份10 g，置于潔凈玻璃燒杯中，分別加入2 d內新制備的80℃熱水200 ml，立即用藥匙攪拌5 min，自上至下觀察藥液渾濁程度，是否有漂浮異物，底部是否有焦屑、沉淀類等渾濁，允許藥液有輕微渾濁，但不允許有異物。不合格判斷標準：1）藥液為重度渾濁，存在肉眼可見漂浮異物；2）藥液底部存在焦屑類等沉淀。若 2份供試品檢測均不合格，則判定為不合格樣品。

2 結果

2.1 中藥顆粒劑溶化性檢查結果

20批進行溶化性檢查的中藥顆粒劑中，共有13批（65.0%）樣本符合規定要求。其中，藥液基本澄清8批（40.0），輕度渾濁7批（35.0%），重度渾濁5批（25.0）；漂浮物無固態沉淀13批（65.0%），有異物0批（0.0%），較多固態沉淀7批（35.0%）。

2.2 附加檢查試驗與結果

將不符合規定的7批樣本進行進一步附加檢查，從而確定不溶沉淀物類別。中藥顆粒劑進行溶化性檢查后，靜止放置藥液 10 min，輕輕倒掉上層藥液后，保存底部沉淀物，向沉淀物中加入100 ml純化水，攪拌沉淀物，用定性濾紙過濾后留下沉淀物，放置顯微鏡下觀察沉淀物。7批不合格樣本檢查沉淀物類別結果顯示，全部焦屑1批（14.3%），全部沉淀物3批（42.9%），焦屑與沉淀物混合3批（42.9%）。

3 討論

3.1 微量金屬粉不溶物產生原因

3.1.1 處方組成中藥顆粒劑由主藥與輔料組成，主藥多為藥材細粉或中藥活性提取物，輔料多為潤濕劑、稀釋劑、甜味劑、崩解劑、防腐劑等[4]。中藥顆粒劑又可根據是否添加蔗糖賦形劑而分為含糖顆粒與無糖顆粒。由于醫藥級蔗糖成本較高，且中藥顆粒缺乏統一的質量標準規定，因此很多企業因利益選擇食品級蔗糖或食用白砂糖代替。但食品級蔗糖與白砂糖的生產廠家多為中小型企業，衛生條件較差，設備老舊，易摻入泥沙等不溶性雜質，且生產過程中需經過較多較長的鐵制管道，易引入大量鐵銹粉，進而帶入下一道工序，影響中藥顆粒劑質量[5]。為避免該問題，應嚴格要求蔗糖等雜質限量，建立相應的藥用蔗糖質量標準，加大管理力度，或研發更加優質安全的新型輔料。

3.1.2 前處理工序購進的中藥材需根據藥物特性進行前處理、清洗、浸潤、切割規整與粉碎處理等多道工序，徹底去除藥材的灰塵、泥土、腺毛或木栓等雜質。由于雜質容易污染生產設備與環境、設備管道破損、藥材未達到細粉規定等因素，均會將泥沙、鐵銹等異物引入，影響中藥顆粒劑的質量。

3.1.3 藥品生產工藝在生產中藥顆粒劑過程中，應按照不同藥材的特性與規定完成提取、分離、純化濃縮等操作，并應用適當方法進行干燥，在干燥過程中，若溫度過高、受熱不均、加熱時間較長等，就可能引入焦屑等雜質，從而影響中藥顆粒劑質量。

3.1.4 中藥顆粒制備工藝常用的中藥顆粒劑制備工藝包括濕法制粒、干法制粒與快速攪拌制粒等。干法制粒是通過噴霧干燥等方法，將干浸膏粉與糊精、糖等輔料混合，采用重壓、滾壓制成薄片，再粉碎成適宜大小的顆粒，具有操作簡便、成本低、周期短、輔料用量小、耗能低等優點[6]。該制粒法對物料的質量、流動性、黏性等要求較高，生產過程中會產生大量灰塵，同時填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、含水量以及壓輥的壓力與速度等多種因素均會影響顆粒劑的溶化性，可能會產生不溶性雜質。濕法制粒是指將中藥原料與淀粉、糊精、糖粉等輔料混合后，加入適量的黏合劑與潤滑劑，制成軟材過篩后，制成水分較高的濕顆粒，具有環保節能、重復率高等優點。但在過篩時，篩網多為尼龍、鋼絲材質，為避免顆粒堵塞篩網，多選擇鋼絲篩網，長期的摩擦與旋轉擠壓，易導致金屬雜質引入顆粒中。同時，制備過程中使用的槽型混合機的密封處易滲入機油，摩擦后生成金屬雜質，從而影響顆粒劑質量[7]。快速攪拌制粒法是使用極少的輔助材料在攪拌制粒機下快速攪拌，制成均勻圓整的顆粒，具有使用便捷，輔料需求量較少等優點。將物料封閉于容器中，以高速旋轉的制粒刀切割，攪拌葉片經運轉后產生大量熱量，容易導致濕顆粒與葉片粘連，影響制粒質量[8]。

3.2 改進措施

3.2.1 嚴格規范輔料來源并正確處理嚴格要求各生產單位采購符合藥用標準的輔料，若生產含糖顆粒劑時，宜選擇藥用級蔗糖作為輔料；若選擇使用食用級白砂糖，需按照國家標準進行純化；如采用溶解過濾、重結晶等方法進行處理，使不溶性雜質含量低于40 mg/kg。

3.2.2 嚴格規范藥材前處理工序藥品生產企業購進的大部分原料藥為未經過處理的統貨，無法直接使用，在進行前處理工序前，應了解不同中藥材的特性，并選擇適宜的方法進行清洗、浸潤、切成合適大小的中藥飲片，經低溫干燥后，嚴格按照炮制規范進行炮制。在粉碎、提取、純化、干燥等各個環節均需嚴格按照質量規范進行操作，干燥、濃縮等環節應注意加熱時間與溫度不宜過高；同時，各檢驗部門要加大對半成品藥材的質量檢測，以提高中藥顆粒劑的溶化性。

3.2.3 完善制備工藝在藥品生產制備過程中，需經過至少兩次的濾網過濾，如煎煮藥材后抽取藥液的過程中，需進行兩次過濾，因此，濾網的過濾功能會影響產品質量。生產人員應在每批藥品過濾前，仔細核查濾網是否有損壞等現象，及時更換濾網，并選擇適宜規格的濾網，防止產生金屬不溶物。可適時對槽型混合機進行清理或升級，在制粒的整個處理環節中加入除金屬粉設備，可有效防止不溶金屬粉產生，或選擇其他更加合適的制備方法制粒。

3.2.4 提高生產人員操作水平在藥品生產的各個環節中，人員的操作水平可對中藥顆粒劑的質量產生嚴重影響，如在對藥液進行濃縮過程中，要在抽液前仔細檢查濃縮罐是否清理干凈，在操作過程中，需待負壓值超過0.05 MP時，才能打開閥門，開蒸汽時加熱管需浸入液面下，否則會導致局部溫度過高，從而產生焦屑類不溶物。

3.2.5 規范藥品生產質量標準在目前現行的中藥顆粒劑生產質量規范中，缺乏統一的生產工藝和質量標準。因此，應制定適合不同中藥顆粒劑的生產規范，加強對藥材粉碎、提取、純化等各個環節的監測，以提高整體質量水平。

綜上所述，中藥顆粒劑溶化性檢查結果可以反映藥品質量，同時能夠反映藥品生產企業制備工藝的優劣。在顆粒劑溶化性檢查中，常會檢測出微量金屬粉不溶物，其可嚴重影響中藥顆粒劑質量。因此，政府與質量管理等有關部門應加大監管力度，推進設備的升級與新型輔料、制備工藝的研發，從而有效改善中藥顆粒劑的質量水平。