奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的療效觀察

張曉飛 韓競春 于 劍 姜 媛 曹秋婷 鄒 玲

近年來，隨著經(jīng)濟的不斷發(fā)展以及人們生活習(xí)慣的不斷改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率不斷升高，是臨床常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人們的健康安全[1-2]。氟尿嘧啶是治療結(jié)直腸癌的基本化療藥物，但該藥物在發(fā)揮效用的同時也具有嚴重的不良反應(yīng)，同時用藥時間長，給患者帶來長期不適感。結(jié)直腸癌多發(fā)生于老年患者，患者體質(zhì)較差，難以忍受長期化療所帶來的痛苦，耐受性較差，因此尋找科學(xué)有效且不良反應(yīng)少的治療方案成為結(jié)直腸癌臨床治療的研究焦點。目前，臨床上治療中晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案是奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣治療。雷替曲塞是一類喹唑啉葉酸鹽類似物，目前已經(jīng)成為國外治療結(jié)直腸癌的一線用藥，但國內(nèi)用于治療結(jié)直腸癌的研究尚不多。本研究采用奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療老年結(jié)直腸癌患者，同時與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療方案對比療效及安全性，探討雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合治療老年結(jié)直腸癌的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年1月在日本東北大學(xué)病院腫瘤內(nèi)科接受治療的結(jié)直腸癌患者52例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組26例。對照組中，男15例，女11例，年齡60～79歲，平均（65.4±2.8）歲；直腸癌12例，結(jié)腸癌14例；肝轉(zhuǎn)移6例，腹膜轉(zhuǎn)移7例，肺轉(zhuǎn)移5例，骨髓轉(zhuǎn)移6例，其他部位轉(zhuǎn)移2例。觀察組中，男14例，女12例，年齡62～80歲，平均（66±3）歲；直腸癌11例，結(jié)腸癌15例；肝轉(zhuǎn)移5例，腹膜轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移3例，骨髓轉(zhuǎn)移5例，其他部位轉(zhuǎn)移5例。兩組患者性別、年齡、癌癥類型、腫瘤轉(zhuǎn)移方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，且經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)檢查診斷為Ⅲ～Ⅳ期結(jié)直腸癌；結(jié)直腸癌根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移未進行化療；停止使用輔助藥物≥6個月或停止放射治療≥3個月，未使用過雷替曲塞或奧沙利鉑治療；至少存在 1個可測病灶，磁共振成像（MRI）或CT檢查病灶≥1 cm，X線片或B型超聲檢查病灶≥2 cm；耐受化療評分0～2分，預(yù)計生存期 3個月以上；無血液系統(tǒng)疾病，血常規(guī)檢查：血小板≥100.0×109/L，血白細胞≥4.0×109/L，轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限×2.5，尿素、肌酐≤正常值上限×1.5；心電圖檢查正常者；無其他惡性腫瘤病史或抗腫瘤伴隨治療；知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因中途退出者；不愿參與本研究者；合并其他腫瘤或嚴重急、慢性疾病；本研究開始前已經(jīng)開始接受雷替曲塞或奧沙利鉑治療者。

1.3 治療方法

對照組患者采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案治療。奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注3 h，第1天；氟尿嘧啶375 mg/m2，每次2 h，第1～5天靜脈滴注；亞葉酸鈣200 mg/m2，每次2 h，第1～5天靜脈滴注。21 d為1個周期。

觀察組患者采用奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞方案治療。奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注3 h，第1天；雷替曲塞2.5 mg/m2，靜脈滴注≥15 min，第1天。21 d為1個周期。所有患者在化療前均進行預(yù)防嘔吐處理，每個治療周期結(jié)束后均復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能以及心電圖檢查等。間歇期每周復(fù)查血常規(guī)1次。兩組至少治療2個周期后評價療效及安全性，至患者出現(xiàn)毒性不耐受或出現(xiàn)疾病進展停止，兩組治療不超過4個周期。

1.4 療效及安全性評價

1.4.1 近期療效每 2個周期結(jié)束評價近期療效。根據(jù)RECIST目標(biāo)病灶療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）：全部病灶消失且無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物降至正常水平并可持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：所有集顯目標(biāo)病灶最長徑總和縮小≥30%，并持續(xù)4周以上，無新病灶出現(xiàn)；疾病進展（PD）：與已記錄的最小目標(biāo)病灶最長徑總和縮小增大超過 20%或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：所有集顯目標(biāo)病灶最長徑總和縮小但未達到PR水平，或增大未進展到PD水平[3-5]。客觀有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.4.2 遠期療效每1～2個月隨訪1次直至疾病進展，計算疾病進展時間（TTP）和總生存期（OS）。TTP指從第1天化療開始計算，直至出現(xiàn)疾病進展結(jié)束。OS為化療第1天至2017年3月隨訪結(jié)束。

1.4.3 不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn) 3.0版本進行不良事件分級，分為0～Ⅳ度[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

對照組和觀察組均完成 4個周期化療。兩組患者治療期間未出現(xiàn)因毒性不耐受而終止治療，也未發(fā)生治療相關(guān)死亡病例。所有病例均可評價療效。觀察組的治療有效率高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.521，P=0.001）。觀察組的疾病控制率為65.4%，高于對照組的42.3%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.624，P=0.036），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較

2.2 兩組遠期療效比較

隨訪至2017年3月，對照組的TTP為3.7～9.5個月，中位TTP為5.6個月（95%CI：4.83～5.84）；觀察組的TTP為4.5～13.8個月，中位TTP為8.9個月（95%CI：6.41～10.92）。兩組患者中位TTP差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.578，P=0.001）。觀察組的OS為7.8～19.9個月，中位OS為10.9個月（95%CI：9.52～12.64）；對照組的OS為6.5～16.8個月，中位OS為 9.4個月（95%CI：7.25～11.54），兩組中位OS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.52，P=0.043）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者治療期間主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、嘔吐、腹瀉、疲勞、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性、轉(zhuǎn)氨酶升高等。觀察組中性粒細胞增多發(fā)生率為66.7%，高于對照組的 41.7%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.814，P=0.136）；觀察組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為47.6%，高于對照組的20.8%，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.62，P=0.112）；對照組嘔吐發(fā)生率為66.7%，高于觀察組的33.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.981，P=0.038）。其余各項不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

老年結(jié)直腸癌患者確診為晚期達 75%以上，錯過最佳手術(shù)根治時機。即使部分患者可行手術(shù)切除根治術(shù)，但5年生存率僅為60%左右，術(shù)后2年約有 50%的患者會局部復(fù)發(fā)或出現(xiàn)腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，因此需要進一步接受化療[3]。老年結(jié)直腸癌患者體質(zhì)較差，難以忍受長期的化療。此外，結(jié)直腸癌目前難以徹底治愈，臨床上僅能通過放化療延長患者的生存期并改善癥狀，提高患者的舒適度。因此，對于老年結(jié)直腸癌患者，選擇安全、不良反應(yīng)小的化療藥物顯得尤為重要。雷替曲塞與氟尿嘧啶相似，均是胸苷酸合成酶抑制劑，但與氟尿嘧啶相比，其能更為特異地與胸苷酸合成酶結(jié)合，進而阻斷腫瘤細胞的增殖。胸苷酸合成酶是DNA合成的關(guān)鍵酶，雷替曲塞抑制胸苷酸合成酶，可導(dǎo)致DNA斷裂及細胞凋亡。同時，雷替曲塞還可借助細胞膜上的葉酸甲氨蝶呤載體被細胞主動攝取，進入細胞內(nèi)部后又被快速降解為多聚谷氨酸類化合物，這些化合物可有效抑制胸苷酸合成酶的功能，同時還可長期在細胞內(nèi)停留并發(fā)揮細胞毒作用，抑制腫瘤細胞 DNA的合成[4]。奧沙利鉑是一種新型的鉑類抗癌藥物，可通過產(chǎn)生水化衍生物對腫瘤細胞DNA產(chǎn)生作用，導(dǎo)致DNA鏈之間和內(nèi)部發(fā)生交聯(lián)，進而抑制腫瘤細胞DNA的合成，最終產(chǎn)生細胞毒作用。研究顯示，奧沙利鉑與雷替曲塞的作用機制不同，二者聯(lián)合應(yīng)用可形成協(xié)同增效的作用[5]。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

既往研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的有效率可達59.6%，中位TTP為4.5個月，中位OS為1.1個月，同時患者耐受性良好，由此認為奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有較好的療效及安全性[6]。近年研究報道利用奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療二線化療失敗的結(jié)直腸癌患者17例，有效率可達64.7%，中位TTP為42周，中位OS為110周[7]。目前，臨床上治療中晚期結(jié)直腸癌主要采用奧沙利鉑與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究比較了奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞與聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案的治療效果及安全性，結(jié)果顯示觀察組的治療有效率為38.5%，疾病控制率為65.4%，與既往研究報道一致；觀察組的中位OS為10.9個月（95%CI：9.52～12.64），低于國外同類報道的15.6個月[8]，可能原因是本組患者的年齡偏大。本研究中觀察組有效率為38.5%，對照組為11.5%，觀察組療效顯著優(yōu)于對照組，與既往研究報道一致[9]。

本研究中，對照組嘔吐發(fā)生率顯著高于觀察組，其余不良反應(yīng)如腹瀉、疲勞、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性以及轉(zhuǎn)氨酶升高多為輕中度，經(jīng)對癥治療后均得到緩解，提示奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療老年結(jié)直腸癌具有較高的安全性。此外，雷替曲塞用藥較為簡便，僅需15 min左右的持續(xù)靜脈注射即可完成，與氟尿嘧啶相比，用藥周期短，患者依從性較高，更適合老年患者使用。同時，國外文獻報道雷替曲塞的心臟相關(guān)毒性明顯低于氟尿嘧啶，但由于老年人體質(zhì)較差，一般均有部分心臟基礎(chǔ)疾病，因此雷替曲塞能否作為老年結(jié)直腸癌患者的一線用藥有待于進一步論證[10]。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療老年晚期結(jié)直腸癌療效較好且安全性良好。但關(guān)于雷替曲塞能否作為老年結(jié)直腸癌治療的一線用藥有待于后續(xù)驗證，同時本研究還缺乏 5年生存期相關(guān)數(shù)據(jù)，相關(guān)安全性和療效還需進一步擴大樣本數(shù)量和研究周期進行論證。