惡性胸膜間皮瘤治療的研究進展

唐善衛，唐桂旺，束余聲#

1揚州大學臨床醫學院，江蘇揚州225001

2江蘇省蘇北人民醫院胸心外科，江蘇揚州2250010

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種起源于胸膜間皮細胞的惡性腫瘤，約80%的MPM與石棉暴露相關[1]。MPM早期診斷困難，臨床療效較差，中位生存期約為1年[2]。由于部分歐美發達國家已禁用石棉，MPM的發病率已趨于穩定。但中國、俄羅斯等多個國家仍在繼續開采和使用石棉，2013年，世界衛生組織（WHO）預測數據顯示，未來幾十年，MPM將在上述繼續開采和使用石棉的國家多發。傳統方法治療MPM的效果不理想，如手術難以徹底清除腫瘤組織且創傷較大，化療的有效率不高且患者可能對化療存在一定的抵抗。本文對目前MPM在化療、免疫治療、手術等治療進展進行綜述。

1 MPM的化學治療

2003年，Vogelzang等[2]開展的Ⅲ期臨床研究共納入456例MPM患者，隨機分為聯合組（接受順鉑+培美曲塞化療）和順鉑單藥組（單純接受順鉑化療），結果顯示，聯合組患者中位總生存期（overall survival，OS）和中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為12.1個月和5.7個月，均長于順鉑單藥組患者的9.3個月和3.9個月，此外，聯合組患者總緩解率為41.0%也優于順鉑單藥組患者的17.0%。由于培美曲塞+順鉑的臨床療效優于其他單一化療藥物，使其成為唯一的晚期MPM一線治療藥物。一項雷替曲塞+順鉑的Ⅲ期臨床研究結果顯示，聯合組（接受雷替曲塞+順鉑化療）MPM患者的1年生存率為46.0%，優于對照組（接受順鉑單藥化療）患者的40.0%，中位OS為11.4個月，也長于對照組患者的8.8個月，差異均有統計學意義（P＜0.05），但聯合組患者的總反應率為23.6%，與對照組患者的13.6%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明雷替曲塞可能成為培美曲塞的替代選擇[3]。Santoro等[4]比較順鉑+培美曲塞與卡鉑+培美曲塞化療的臨床療效，結果顯示，兩組患者的總反應率（21.7%vs 26.3%）、中位PFS（7.0個月vs 6.9個月）和1年生存率（63.1%vs 64.0%）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。另外兩項Ⅱ期臨床研究結果也顯示，卡鉑與順鉑治療MPM的臨床療效相似[5-6]，因此，對于順鉑化療后出現嚴重胃腸反應及腎臟不良反應的患者，卡鉑是一種合理的替代藥物。盡管培美曲塞+順鉑早已用于MPM的治療，但既往制訂的化療周期多參考肺癌等惡性腫瘤治療方案的化療周期，因此，一項培美曲塞+順鉑化療4個周期與6個周期比較的Ⅱ期臨床試驗（NCT02497053）正在進行中，期望獲得最佳的劑量方案。此前一項小型研究顯示出培美曲塞維持治療在PFS方面具有一定優勢的安全可行性[7]，目前，培美曲塞維持治療是否可改善MPM患者PFS的Ⅱ期臨床研究（NCT01085630）已完成數據收集工作。其他一些藥物如長春瑞濱、吉西他濱等治療MPM的臨床研究也顯示了一定的治療價值，但患者的有效反應率較低，限制了上述藥物的大規模臨床應用。

2 MPM的靶向治療

2.1 抗腫瘤血管生成治療

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體（VEGFR）結合可促進腫瘤血管生成，形成免疫抑制的微環境。但抗腫瘤血管生成的靶向化療藥物只能抑制腫瘤生長，單藥化療不能維持持久的抗腫瘤活性。Zalcman等[8]開展的Ⅲ期臨床研究共納入448例MPM患者，隨機分為培美曲塞+順鉑（PC組）和培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗組（PCB組），結果顯示，PCB組患者的總OS為18.8個月，長于PC組患者的16.1個月，中位PFS也增加了2個月，且增加的不良事件預期可控。但由于培美曲塞+順鉑聯合貝伐珠單抗靶向治療的生存獲益有限，Zhan等[9]發布的成本效益分析不支持常規聯合貝伐珠單抗靶向治療MPM。近年來，多靶點抗腫瘤血管生成藥物尼達尼布顯示了一定的生存獲益，Grosso等[10]開展Ⅱ期臨床研究結果顯示，治療組（接受尼達尼布+培美曲塞+順鉑）患者的中位PFS為9.7個月，長于安慰劑組患者的5.7個月，且治療組患者的中位OS為20.6個月，也長于安慰劑組患者的15.2個月。基于多項Ⅱ期臨床研究的結果，尼達尼布聯合培美曲塞+順鉑的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

2.2 精氨酸剝奪療法

精氨琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthase 1，ASS1）是精氨酸合成的限速酶，與腫瘤細胞的生長和侵襲密切相關，約60%的MPM患者存在ASS1缺陷。聚乙二醇修飾的精氨酸脫亞胺酶（pegylated arginine deiminase，ADI-PEG20）可以將精氨酸分解或消耗，從而促進腫瘤細胞的凋亡和壞死。一項前瞻性生物標志物驅動的Ⅱ期隨機臨床研究結果顯示，接受最佳支持護理聯合ADIPEG20治療的MPM患者的中位PFS為3.2個月，優于接受單純最佳支持護理患者的2.0個月[11]。此外，Beddowes等[12]開展ADI-PEG20聯合順鉑+培美曲塞在ASS1缺陷惡性腫瘤患者中的Ⅰ期研究結果表明，ADI-PEG20聯合順鉑+培美曲塞治療MPM安全可行。目前一項ADI-PEG20聯合培美曲塞+順鉑治療MPM的隨機雙盲Ⅱ/Ⅲ期臨床研究（NCT02709512）正在進行中。

2.3 遺傳突變療法

石棉纖維可誘導間皮細胞染色體和DNA損傷，其中乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）相關蛋白 1（BRCA1 associated protein 1，BAP1）和神經纖維瘤蛋白 2（neurofibromin 2，NF2）等的異常可能對MPM的治療產生影響。BAP1作為一種抑癌基因，47%～67%的間皮瘤患者可發生BAP1突變，而BAP1缺失可導致正常細胞轉化為腫瘤細胞[13-14]。研究顯示，BAP1缺失可影響PcG基因的表達，進而影響催化活性亞單位zeste 2多梳抑制復合物2亞基增強子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）的表達，抑制EZH2的表達可使BAP1缺失的MPM獲益[15]。一項納入BAP1缺失MPM患者的Ⅱ期臨床研究（NCT02860286），旨在探討EZH2抑制劑對MPM的臨床療效，目前已完成數據收集。NF2是另一種抑癌基因，約40%的MPM患者可發生NF2失活，NF2基因可編碼膜突樣蛋白（merlin），調節Hippo抑癌信號通路，Hippo失調可抑制Yes相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）的磷酸化，而磷脂酶-Cβ4（phospholipase-C beta 4，PLCβ4）可上調YAP的表達，PLCβ4抑制劑在MPM治療中具有一定潛能[16]。

2.4 其他靶向治療

Wilms腫瘤基因1（WT1）與腫瘤細胞的生長密切相關，一項Ⅱ期隨機臨床研究探討WT1肽疫苗galinpepimut-S在多模式治療后輔助治療MPM的效果，結果顯示，疫苗組（接受手術+放化療聯合WT1肽疫苗輔助治療）患者的1年無進展期生存率為45%，優于對照組（接受手術+放化療）患者的33%，且疫苗組患者的中位PFS和中位OS（10.1個月和22.8個月）均優于對照組患者（7.4個月和18.3個月）[17]。高速泳動族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）可抑制MPM細胞的生長和遷移，其相關抑制劑（如丙酮酸乙酯）可在安全、耐受的同時顯示出一定的臨床療效[18]。研究顯示，調節腫瘤轉錄的微小RNA（microRNA，miRNA）對復發性MPM患者具有可接受的安全性和耐受性[19]。此外，黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）抑制劑與靶向治療藥物聯合應用治療MPM也顯示出一定的潛在應用價值。

3 MPM的免疫治療

3.1 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑在多種惡性腫瘤的免疫治療中均顯示出了一定的優勢，目前研究最多的是細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）。CTLA4抑制劑與鉑類化療藥物聯合治療早期惡性腫瘤的臨床效果較好，還可增強機體的抗腫瘤免疫反應；CTLA4抑制劑與放療聯合治療時，可增強機體的抗腫瘤免疫反應，且對遠處繼發腫瘤具有輻射誘導的抗腫瘤效果[20]。Calabrò等[21]開展的Ⅱ期臨床研究的前期結果顯示，CTLA4抑制劑曲美母單抗治療MPM未見明顯的生存獲益，隨后的研究中對劑量（每4周接受10 mg/kg，共6周，然后每12周1次，直至疾病進展）進行調整，結果顯示，52%的MPM患者達到疾病穩定，中位OS為10.9個月，表明曲美母單抗具有潛在的臨床價值。但一項多中心雙盲Ⅱb期臨床研究結果顯示，曲美母單抗治療MPM的OS未見明顯獲益[22]。

MPM組織中程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達率為20%～40%，研究顯示其與更短的生存相關[23-24]。一項隨機Ⅰb期研究結果顯示，給予PD-1抑制劑派姆單抗二線治療MPM的總反應率為20%，中位PFS為5.4個月，中位OS為18.0個月，56%的患者達到疾病穩定且治療過程中耐受性良好[25]。納武單抗等其他PD-1抑制劑也顯示出了類似的治療反應。CTLA4和PD-1/PD-L1雙免疫檢查點抑制劑的臨床療效也在進一步的臨床研究中，如在Calabrò等[26]開展的Ⅱ期臨床研究中，接受曲美母單抗+度伐魯單抗治療的MPM患者的中位OS為16.6個月，臨床療效和安全性均較好。目前，多項免疫檢查點抑制劑治療MPM的臨床研究正在進行中，包括比較納武單抗與安慰劑二線治療的Ⅲ期CONFIRM研究（NCT03063450）、比較派姆單抗與吉西他濱/長春瑞濱治療MPM效果的PROMISE-Meso研究（NCT02991482）和比較易普利姆瑪和納武單抗聯合培美曲塞+順鉑一線治療MPM的臨床療效的Ⅲ期Checkmate 743研究（NCT02899299）。

3.2 間皮素

嵌合抗癌藥物抗體阿麥妥昔單抗和間皮素定向抗體-藥物偶聯物anetumab ravtansine等的免疫靶向治療藥物，在MPM的早期試驗中獲得了一定有潛在價值的結果。但隨后關于療效的臨床研究結果不盡如人意，一項Ⅱ期臨床研究比較anetumab ravtansine與長春瑞濱二線治療間皮素陽性的MPM患者，未顯示出明顯的生存獲益[27]。近年來，一些有潛在價值的免疫聯合療法逐漸興起，Leshem等[28]開展的Ⅰb期研究結果顯示，李斯特菌疫苗和表達嵌合抗原受體的T細胞具有一定的疾病控制及改善生存的效果；注射間皮素免疫毒素和抗CTLA4藥物可達到86%的完全反應率。

3.3 其他免疫治療

表達干擾素α的腺病毒與塞來昔布聯合治療MPM安全性良好，總生存率高于其他二線治療藥物。一項Ⅰ/Ⅱa期研究結果顯示，溶瘤性單純皰疹病毒聯合胸膜腔灌注治療MPM，安全性和抗腫瘤生物學效應較好，支持進行進一步研究[29]。其他單純皰疹病毒、牛痘病毒及麻疹病毒相關研究也顯示一定的潛在治療價值。自體樹突狀細胞疫苗可將獲得的自體樹突狀細胞負載上腫瘤特異性抗原，回輸患者體內后可刺激其特異性抗腫瘤免疫。一項對10例MPM患者行低劑量環磷酰胺聯合樹突狀細胞疫苗免疫治療的研究結果顯示，7例患者的總生存期≥24個月，臨床治療活性和耐受性均較好[30]。

4 MPM的手術治療

4.1 治療性手術

手術治療的目的是改善MPM患者的局部癥狀并延長其生存期，根治性手術僅適用于少數早期非肉瘤樣MPM患者。傳統手術方案包括胸膜外全肺切除術（extrapleural pneumonectomy，EPP）和胸膜切除術/剝脫術（pleurectomy/decortication，P/D），而傳統P/D手術又可分為擴大P/D（extended P/D，EP/D）、P/D和局部P/D。與P/D相比，EP/D擴大切除了膈肌和心包膜的腫瘤組織。既往認為，P/D或EP/D對腫瘤組織的切除不如EPP徹底，且肺組織限制了術后放療的照射劑量，其OS短于EPP患者。Verma等[31]開展的隊列研究比較271例接受EPP治療（EPP組）MPM患者和1036例接受P/D或EP/D治療（P/D組）MPM患者的生存期，結果顯示，兩組患者中位OS比較，差異無統計學意義（19個月vs 16個月，P＞0.05），表明兩種手術均是MPM的有效治療手段；且相關生活質量綜合評分結果顯示，P/D組患者的生活質量優于EPP患者。隨著“無胸膜切口”胸膜剝脫術等技術的不斷發展，不切開臟、壁層的胸膜剝脫術將是未來發展趨勢，從而避免腫瘤細胞的遷移和侵襲[32]。

4.2 姑息性手術

與細胞學和胸膜細針活檢比較，胸腔鏡活檢可獲取足夠的腫瘤組織并盡早明確診斷。2009年歐洲呼吸學會和胸外科學會指南建議，若無手術禁忌證，推薦疑似MPM的患者接受胸腔鏡活檢。晚期MPM易出現惡性胸腔積液，常可采用胸膜切除固定術、滑石粉胸膜固定術和胸腹腔分流術等治療。一項納入196例MPM患者的研究結果顯示，胸腔鏡胸膜固定組（接受胸腔鏡胸膜切除固定術治療）與滑石粉胸膜固定組（接受滑石粉胸膜固定術治療）患者的1年總生存率無明顯差異，但滑石粉胸膜固定組患者在呼吸系統并發癥、手術費用及住院時間等方面存在一定優勢[33]。對滑石粉胸膜固定術無效伴肺不張綜合征的患者，部分胸膜切除術可緩解壓迫性肺不張情況并緩解患者的胸壁疼痛程度，且術后輕微的出血有助于胸膜固定。對于不能耐受手術、合并肺不張和滑石粉固定失敗的患者，留置胸膜導管或胸腹腔分流術也是安全有效的選擇。

5 MPM的放射治療

MPM患者接受放射治療可出現放射性肺炎、食管炎等嚴重并發癥，且腫瘤組織可對放療產生一定的放療抵抗，因此，放療早期多用于控制外科手術后局部復發的腫瘤或用于減輕疼痛的姑息治療。研究顯示，MPM患者接受胸腔穿刺、胸腔鏡手術和開胸手術后，其局部轉移率分別為10.4%、13.0%和25.8%，而預防性放療可預防局部種植轉移[34]。2017年，Bayman等[35]開展的多中心Ⅲ期隨機對照臨床研究結果顯示，186例預防性放療組患者與189例對照組患者術后12個月局部種植轉移率分別為8.1%和10.1%，不支持MPM手術患者常規進行預防性放療。

既往認為，MPM對放療不敏感，但近年來，越來越多的證據支持放射治療的有效性。一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，在不明顯增加放射性肺炎等不良反應的情況下，MPM術后患者接受放療可改善PFS和OS[36]。隨著調強放療等技術的不斷發展，可以有效提高放療的精確度，降低正常組織的不良反應發生率。Shaikh等[37]比較調強放療與常規放療對MPM患者生存情況的影響，結果顯示，調強放療組（接受調強放療聯合手術或化療）患者的中位OS為20.2個月，明顯長于普通放療組（普通放療聯合手術或化療）患者的12.3個月（P＜0.01）。Cho等[38]研究結果顯示，放療后可進行EPP手術。一項術前調強放療后接受EPP治療MPM的研究結果顯示，所有患者的中位OS為36個月，尤其是上皮亞型、腫瘤體積小和無淋巴結轉移MPM患者的收益更大[39]。

6 多模式聯合治療

盡管MPM患者的管理及多模式治療尚存在爭議，但考慮手術、化療、放療在惡性腫瘤中的宏觀切除、局部控制、降低遠處復發率中的作用，綜合治療方案仍是治療MPM的選擇。de Perrot等[40]研究結果顯示，在無縱隔淋巴結受累的MPM患者中，誘導化療后行EPP術和高劑量半胸放療的三聯療法與患者的預后密切相關，但僅約一半的患者可順利完成三聯療法。一項EPP聯合放化療（聯合組）與僅單純放化療（對照組）治療的隨機臨床研究結果顯示，聯合組患者中位OS為14.4個月，短于對照組患者的19.5個月[41]，EPP手術受到質疑，但該研究缺少從化療開始到EPP的時間數據，未對化療藥物標準化，且樣本量較小。正在進行的MARS2研究（NCT02040272），旨在明確P/D或EP/D聯合或不聯合放化療等治療對改善MPM患者生存的價值。Cho等[38]在對MPM患者進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，短期大劑量半胸調強放療后行EPP手術，術后對N2淋巴結陽性患者進行輔助化療，結果顯示，所有患者3年生存率達58%，首次表明EPP在短期大劑量半胸調強放療中安全有效。靶向及免疫治療在聯合化療中也顯示出了一定的應用價值，如VEGFR的靶向藥物貝伐珠單抗被一些指南推薦與培美曲塞+順鉑聯合應用。但目前，靶向及免疫治療相關聯合治療的研究多處于試驗階段且尚缺乏確切的療效證據[42]。此外，在任何情況下，疼痛控制、支持護理等支持治療必須貫穿治療始終。

7 小結

MPM確診時多已處于晚期，僅極少部分患者可通過根治性手術等治療措施達到治愈，聯合或不聯合貝伐珠單抗的培美曲塞+順鉑化療仍是MPM的標準治療方法。近年來，包括手術及放化療在內的多模式治療，在改善患者生存期方面顯示出一定優勢。受靶向及免疫治療在黑色素瘤等惡性腫瘤中取得的確切療效的啟發，期待臨床研究可發現對MPM靶向治療有反應的驅動突變基因，同時眾多靶向和免疫單藥及聯合化療等聯合治療試驗也正在進行中。靶向治療和免疫治療可能為MPM的治療帶來突破，未來靶向及免疫治療組成的多模式治療可能成為MPM最佳治療方案。