肺段切除術治療非小細胞肺癌的研究進展

楊煥松，牟巨偉,2#

1國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院胸外科，北京100021

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院深圳醫院胸外科，廣東 深圳5181160

世界衛生組織（WHO）數據顯示，無論是在發達國家還是發展中國家，肺癌均已成為威脅人類生命健康的頭號殺手，據估計，僅2012年就約有160萬人死于肺癌，且肺癌的發病率和病死率仍在不斷攀升，未來數十年內肺癌都將是人類生命健康的一大威脅[1-2]。20世紀30年代，外科手術切除肺部組織被應用于肺癌的臨床治療[3]，肺葉切除術和縱隔淋巴結清掃術被認為是肺癌外科治療的標準術式[4]。但隨著科學技術的飛速發展、檢查技術的更新換代以及人們健康意識的逐漸加強，越來越多的早期病變和磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）在出現臨床癥狀前被及時發現，促使越來越多的研究者開始探索肺段切除治療肺部微小病變的可行性[5]。

1 肺段切除手術的應用基礎

隨著外科學的不斷發展，研究發現，臨床分期為T1期的肺癌患者接受手術治療的5年無瘤生存率可達80%[6]，出于保護患者肺功能的目的，1973年，Jensik首次提出T1期的肺癌患者切除的肺組織應該更少，即肺段切除[7]。一項采用傾向指數分析法排除了性別、年齡、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）、腫瘤直徑及臨床分期等術前影響因素的研究結果表明，電視胸腔鏡外科手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）肺段切除和VATS肺葉切除的近遠期預后情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[8]，Ilonen等[9]的研究也支持這一結果。淋巴結清掃數量也是評價手術效果的重要指標，有研究結果顯示，VATS肺段切除術與VATS肺葉切除術淋巴結清掃數量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[10]。上述研究結果均為肺段切除術治療非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）提供了理論依據。肺段切除術需要依據肺段生理解剖結構剝離、切割和縫合適當的肺段支氣管、動脈和靜脈。為達到有效切除腫瘤組織的目的，肺段切除術可以切除單一肺段，也可以切除兩個相鄰的肺段。肺段切除的手術過程中可以應用超聲刀或電鉤段間平面剝離、剪切縫合或切割閉合器等手段游離肺段[7]。

2 肺段切除術的技術難點

由于需要深入徹底地熟悉肺段的解剖結構，從而有效分離和切斷適當的血管和支氣管避免副損傷，解剖性肺段切除通常比肺葉切除的手術難度更大、挑戰性更高、手術技巧要求更高，因此，手術的復雜性也限制了肺段切除術的臨床應用，在中小醫院開展的難度更大[5,11]。對腫瘤組織的準確定位是應用肺段切除術治療NSCLC的另一個難題。研究顯示，術前三維計算機斷層掃描（CT）有助于判斷腫塊位置并評估血管數量和走行方向，有助于手術的順利進行，特別是合并肺裂發育不全、黏連消失或出現巨大淋巴結時，但比較耗時耗力[12-13]。在CT引導下置入導絲，注射吲哚菁綠或亞甲藍等方法也被用于小結節的定位[14]。此外，肺段切除術中，術者分離段間平面后會夾閉段支氣管，讓麻醉師以純氧膨脹肺葉來最終判斷選擇的肺段是否正確[15]，常需要麻醉師和手術操作醫師的良好配合。

3 肺段切除術的操作方法和優勢

單孔VATS只需要在腋前線或腋中線的第4或第5肋間做一個4.0～6.0 cm的切口。雙孔VATS是在第7肋間與腋前線交匯處做一個1.5 cm的切口作為觀察孔，在第3或第4肋間做一個3.0～5.0 cm的切口作為操作孔。3孔VATS是在第7肋間的腋后線處額外增加一個2.0 cm的切口作為輔助孔。4孔VATS則是在觀察孔和輔助孔間增加了一個1.0～2.0 cm的切口以利于助手牽拉肺組織協助暴露術野[16-18]。一項比較開放性肺段切除術和VATS肺段切除術臨床療效的回顧性研究，對193例NSCLC患者平均隨訪34.4個月，結果顯示，與開放性肺段切除術相比，VATS肺段切除術術中失血量較小，術后肺部并發癥較少，且患者的住院時間較短；此外，VATS肺段切除術在手術切緣和淋巴結清掃數量方面與開放性肺段切除術類似，且術后生存期至少與開放性肺段切除術的生存期相當[5]。在單孔VATS肺葉切除術的應用逐漸成熟后，肺段切除術也開始了新的嘗試，2012年，Gonzalez-Rivas等[11]首次報道了1例接受單孔VATS肺段切除術的NSCLC患者。一項納入45例肺癌患者的研究結果顯示，接受單孔肺段切除術患者的住院時間短于接受多孔肺段切除術的患者，并發癥發生率低于接受多孔肺段切除術的患者，但二者手術時間和淋巴結清掃數量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[15]，Ji等[16]的研究結果也證實了這一結論。此外，與多孔VATS肺段切除術相比，單孔VATS肺段切除術的操作設備與攝像系統角度相同，攝像系統呈現的就是術者的目標組織，為術者提供了一個垂直且更符合平時視覺習慣的操作角度，且由于操作孔的減少，患者術后的主觀疼痛感較輕、術后恢復快、住院時間短[18]，但單孔VATS肺段切除術的操作空間較小，手術難度更大，尚不能確定是否會增加手術風險，仍需更多的研究驗證其可行性和安全性。

早期肺段切除術主要應用于肺功能不能滿足肺葉切除或合并嚴重疾病而不能耐受手術的患者[7]，但隨著研究的深入這一共識已不再適用。目前，肺段切除術主要應用于肺功能較差不能耐受肺葉切除術、多發GGO、轉移性、直徑＜2 cm的ⅠA期和多發性微小結節有可能二次手術的患者。即使滿足上述條件，但若腫塊位于肺葉較深位置或右肺中葉，由于解剖難度較大也不適用于肺段切除術[17,19-20]。此外，2005年，國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）共識指出，肺段切除術需滿足切除組織的切緣陰性，進行系統性淋巴結清掃或肺葉特異性淋巴結清掃，無腫瘤外淋巴結增大等病理學要求[21]。肺段切除手術需常規術中清掃淋巴結（右側腫塊需行2R、4R、7、8和9站淋巴結采樣；左側腫塊需行4L、5、6、7、8和9站淋巴結采樣）和冰凍病理切片送檢[18]。若發現淋巴結轉移則需更改術式，有研究顯示，接受肺段切除術患者的無瘤生存時間和總生存時間短于接受肺葉切除術的患者，但行肺段切除術時，清掃段間淋巴結并送冰凍切片病理活檢后，二者的無瘤生存時間和總生存時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[22-23]。

4 存在的爭議

作為新興的手術術式，肺段切除術仍存在一些亟待解決的問題。段間淋巴結清掃后，部分機構僅將部分肉眼可見的疑似轉移的淋巴結送病理活檢，但有研究表明，肉眼判斷為良性的淋巴結中也可能存在腫瘤細胞，因此，段間淋巴結的清掃和全部冰凍切片均送病理活檢至關重要[19]。研究顯示，肺段切除術的平均手術時間為2.5～3.0 h，手術時間長于肺葉切除術，也會相應地提高麻醉相關意外的風險，但也有研究指出二者手術時間沒有明顯區別[24]，目前仍無定論。VATS肺段切除術中判斷切緣難度較大，腫瘤邊緣距切緣的距離大于腫瘤直徑患者的局部復發率低于腫瘤邊緣距切緣距離小于腫瘤直徑的患者，研究表明，腫瘤邊緣距切緣距離＜2 cm也會提高局部復發率[25]，因此，保證足夠的切緣距離對于患者遠期生存意義深遠，若術后病理切緣不滿足要求則可能增加局部復發風險，甚至需要進行二次手術，增加了手術意外風險和患者的經濟負擔。

隨著醫學影像學技術的進步和人們健康意識的逐漸提高，伴GGO的NSCLC的發病率日益增高，成為外科醫師必須面對的常見疾病類型[26]，然而，肺段切除手術是否適合治療GGO仍沒有定論。在選擇合適的患者時，肺段切除術較肺葉切除術安全可靠。日本前瞻性多中心JCOG 0201臨床研究[27]共納入545例腫瘤直徑≤3 cm的合并外周型GGO的NSCLC患者，結果發現，患者的腫瘤直徑＜2 cm且實性成分最大徑/結節最大徑（C/T）＜25%的腫瘤均未侵及淋巴管、血管或淋巴結，并將其命名為影像學范疇上的非侵襲性腫瘤，與其他類型的腫瘤相比，此類腫瘤更難出現轉移。因此，肺段切除術應用于GGO應該更具優勢，但仍需要更高級別的證據進行驗證。

肺段切除術特別是單孔肺段切除術已成為早期肺癌治療領域不可忽視的手術方法，目前，有肺段切除術適應證的患者接受肺段切除術是一種臨床療效不差于肺葉切除術的新選擇，但肺段切除術仍然充滿爭議，主要原因包括以下五個方面：①肺段切除術的手術操作難度較大，各研究中心或醫院的手術技術和硬件設施不盡相同，導致手術結果參差不齊，得出的結論自然不盡相同；②部分研究在比較肺葉部分切除術和肺葉切除時，肺段和楔形切除術均被納入肺部分切除術中，而肺楔形切除術不需清掃淋巴結，這可能是肺部分切除術后患者局部復發率高的原因；③目前已發表的文獻中，絕大部分的文章并未區分患者是“主動選擇”還是“被動選擇”肺段切除術，部分患者因心肺功能不滿足接受肺葉切除手術條件或因雙肺多發腫瘤而“被動選擇”肺段切除術，此類患者因基礎條件差或病情更為嚴重，近期或遠期預后較“主動選擇”肺段切除的患者差，從而由于患者的選擇偏倚導致了結果偏差[28]；④腫瘤切緣和淋巴結清掃是影響肺段切除術患者預后的最重要因素，但目前尚沒有指南規范化肺段切除術的淋巴結清掃區域；⑤目前尚沒有前瞻性隨機對照研究來驗證肺段切除術與肺葉切除術的優劣，目前正在進行的腫瘤和白血病B組（CALGB140503）試驗（NCT00499330）和日本臨床腫瘤小組（JCOG0802/WJOG4607L）的前瞻性隨機對照試驗有望給出高級別循證醫學答案。

5 小結與展望

肺段切除術越來越廣泛地用于治療早期NSCLC，現有證據表明，肺段切除術對嚴格納入和排除標準的NSCLC患者安全可靠。今后的工作中應重點關注肺段切除術的適應證，并尋求更高級別的臨床證據來驗證上述觀點，推廣規范化的肺段切除術使更多患者獲益。