胰腺實性假乳頭狀瘤35例臨床診療體會

陳海飛，錢旭，張易，張蓬波，張秀忠，張沖，龔帥，任澤強#

1徐州醫科大學研究生學院，江蘇 徐州221000

2徐州醫科大學附屬醫院普外科，江蘇 徐州2210000

胰腺實性假乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary tumor，SPT）于1959年由Frantz[1]首次報道，1996年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將其正式命名并重新歸類為交界性腫瘤，定義為低度惡性的胰腺外分泌腫瘤[2]，占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%，主要發生于年輕女性[1,3-5]。有文獻報道，兒童和老年人也會發生胰腺SPT[6-7]。由于胰腺SPT缺乏特異性的臨床表現，臨床常不能與其他胰腺腫瘤相鑒別，因此，需要通過手術切除并經術后組織病理學檢查明確診斷。本研究對35例胰腺SPT患者的診斷和治療情況進行了分析和探討，旨在為提高臨床醫師對胰腺SPT的診治水平提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2016年12月徐州醫科大學附屬醫院收治的胰腺SPT患者。納入標準：行手術切除術治療，并經術后病理學檢查確診為胰腺SPT；臨床資料完整。排除標準：合并其他惡性腫瘤；僅行活體組織檢查，但未行手術治療或行手術治療但未完整切除腫瘤。根據納入和排除標準，本研究共納入35例胰腺SPT患者，其中，男性3例，女性32例；年齡為13～35歲，平均年齡為（25.3±5.3）歲；出現上腹部隱痛或悶脹不適5例，于上腹部捫及包塊4例，伴有明顯消瘦3例，伴有背部放射痛6例，伴有明顯梗阻性黃疸1例，伴有腹瀉1例，因其他疾病或體檢行影像學檢查時發現15例。

1.2 輔助檢查方法

實驗室檢查：術前，對所有患者行血常規、肝功能、腎功能、血尿淀粉酶、空腹血糖以及胰腺SPT相關血清腫瘤標志物[血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（正常值為 0～5.0 ng/ml）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（正常值為 0～40.0 U/ml）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）（正常值為 0～35.0 U/ml）]水平的檢測。影像學檢查：全部患者均行計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查。其中，13例患者亦進行了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。

1.3 免疫組織化學染色法

收集了全部胰腺SPT患者的胰腺SPT組織標本，采用10%中性甲醛溶液將其固定，并制成4 μm厚度的切片，經二甲苯脫蠟和梯度乙醇脫水處理后，采用不同的抗體進行處理。觀察抗胰糜蛋白酶、波形蛋白、神經元特異性烯醇化酶、突觸素、孕激素受體、CD99、CD10和CD56的陽性表達情況。

1.4 治療方法、觀察指標及隨訪

所有患者均行手術治療，根據術中具體情況選擇不同的手術方式。記錄患者的術中情況、術后并發癥的發生情況和術后恢復情況。采用門診和電話的方式對所有患者進行隨訪，隨訪時間為15～63個月，隨訪時間截至2018年9月，記錄患者的生存情況、腫瘤復發情況和轉移情況。

2 結果

2.1 實驗室檢查結果

全部患者各項指標（血常規、肝功能、腎功能、血尿淀粉酶和空腹血糖）的化驗結果均在正常范圍內。腫瘤標志物檢測結果顯示，有8例胰腺SPT患者的CEA水平升高，10例胰腺SPT患者的CA19-9水平升高，其余17例胰腺SPT患者的血清CEA、CA125、CA19-9水平均未見明顯升高。

2.2 影像學檢查結果

CT檢查結果：所有病例均為單發，其中，發生于胰頭17例，發生于胰體4例，發生于胰體尾14例。腫瘤直徑為1.5～11.0 cm，平均腫瘤直徑為（6.8±3.2）cm；病灶多突出于胰腺輪廓外，生長至腹膜腔或腹膜后間隙；除了胰管擴張外，未見胰體及胰體尾部萎縮。此外，CT平掃顯示低混合密度，大部分病灶邊界清楚。病變包括囊性病變13例，實性病變10例和囊實性病變12例。合并鈣化11例，其中，8例鈣化位于病灶邊緣，呈線狀弧形或多發點狀鈣化；3例鈣化位于病灶中心，呈不規則環形或散點狀鈣化，其余患者CT圖像未見明顯鈣化。CT增強掃描結果顯示動脈期病變實體部分呈輕度至中度強化，門靜脈期和延遲期時實體部分持續增強。病變的強化程度接近或低于正常胰腺組織，腫瘤增強從周邊向中心逐漸擴展。未觀察到腫瘤發生遠處轉移或淋巴結轉移。

MRI檢查結果：13例胰腺SPT患者行MRI檢查。共8例胰腺SPT患者被診斷為胰腺SPT，其中，2例為囊性腫塊，MRI征象為長T1長T2信號；1例為實性腫塊，伴有出血，MRI征象為T1低信號并伴有高信號環繞，T2加權成像（T2-weighted image，T2WI）呈稍高信號（考慮出血）；5例為囊實性腫塊，MRI征象為長T1長T2信號。11例顯示包膜結構，且較CT顯示更加清晰，尤其T2WI表現為更清晰的低信號環，其中1例MRI顯示了條片狀出血灶，但CT檢查并未見高密度灶。

2.3 手術探查結果和手術方法

術中可見腫瘤直徑為1.5～11.0 cm，平均腫瘤直徑為（6.8±3.2）cm；腫瘤最大徑≥6 cm者20例，腫瘤最大徑＜6 cm者15例；有完整包膜28例，有部分包膜4例；腫瘤包繞脾動脈1例，與橫結腸及其系膜粘連1例；術中探查未見腹腔淋巴結增大及肝臟轉移。手術方法：15例行胰十二指腸切除術和胰管空腸吻合術，2例行胰頭腫塊切除術，4例行胰腺中段切除術，13例行胰體尾+脾臟切除術，1例行保脾胰體尾切除術。

2.4 病理學檢查結果

35例胰腺SPT患者中，囊實性胰腺SPT患者10例，囊性胰腺SPT患者15例，實性胰腺SPT患者10例。腫瘤多為巨大的圓形或卵圓形，腫瘤邊界清晰，多數有包膜。剖面呈灰白色、灰紅色或灰黃色。可見暗紅色棉絮狀壞死物。鏡檢可見腫瘤由實性區、假乳頭區和囊性區混合組成，腫瘤不同區域顯示不同的組織學表現。實性區由形態一致的小圓形腫瘤細胞排列而成，呈實性片狀排列，局部可見菊形團樣結構，腫瘤組織內有膠原纖維分隔；假乳頭區顯示特征性纖維脈管軸心的分枝狀假乳頭，部分假乳頭軸心出現黏液變性，腫瘤細胞排列整齊，大小一致，無明顯異型性，核分裂象少見；囊性區常見出血、壞死。

2.5 免疫組織化學染色結果

抗胰糜蛋白酶、波形蛋白、神經元特異性烯醇化酶、突觸素、孕激素受體、CD99、CD10、CD56多呈陽性表達，陽性表達率分別為94.29%（33/35）、97.14%（34/35）、80.00%（28/35）、62.86%（22/35）、77.14%（27/35）、94.29%（33/35）、97.14%（34/35）、97.14%（34/35）。

2.6 術后并發癥發生情況

依據國際胰瘺研究小組關于胰瘺[8]、術后出血[采用國際胰腺外科研究協作組（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）的胰腺切除術后出血（postpancreatectomy hemorrhage，PPH）標準[9]：①出血時間可分為早期出血（術后時間≤24 h），遲發性出血（術后時間＞24 h）。②出血部位，腔內出血即消化道出血（腸道內，例如胃、十二指腸縫合線，胰腺斷面，應激性潰瘍，假性動脈瘤），腔外出血即腹腔內出血（腸道外，出血流入腹腔，例如動、靜脈血管出血，手術區彌漫性出血，吻合口，假性動脈瘤）]、胃癱（腹部手術后繼發的非機械性梗阻因素引起的以胃排空障礙為主要征象的胃動力紊亂綜合征）的定義對胰腺SPT患者的術后并發癥發生情況進行評估。其中，術后出現胰瘺11例（A級胰瘺9例，B級胰瘺2例），出血1例，胸腔積液1例，切口感染2例，胃排空障礙1例，其他19例患者未出現術后并發癥。以上術后并發癥經對癥治療后患者均痊愈，無死亡患者。

2.7 隨訪情況

所有患者均獲得隨訪。僅1例胰腺SPT患者術后2年出現了肝轉移，行肝轉移灶切除術后好轉出院，后未見復發或轉移，其余病例均未見復發或轉移。僅有1例患者于術后6個月出現了高血糖，行相關治療后情況穩定，其余34例胰腺SPT患者的空腹血糖較術前均未升高。目前，全部患者均生存。

3 討論

胰腺SPT是一種罕見的具有低度惡性潛能的實體性腫瘤。由于其臨床表現不明顯，且發病率不高，因此，臨床醫師對其認知較少。有研究發現，胰腺SPT好發于20～30歲的女性，男女發病比例為l∶9[10]。本研究中，患者的平均年齡為（25.3±5.3）歲，男女比例約為1∶11，與上述的研究結果相類似。胰腺SPT的發病機制尚不明確。目前認為腫瘤的發生與發展不是受單個關鍵蛋白調節的[11]，而是機體中的正常細胞在各種始動與促進因素的長期作用下發生了細胞異常增生和異常分化而形成的。在胰腺SPT中，個體基因變異可能對體細胞的增生和異常分化具有協同作用。有研究發現，幾乎所有的胰腺SPT患者均存在體細胞β-連環蛋白1（catenin beta 1，CTNNB1）的突變，并且許多與β-catenin相關的蛋白質被檢測為功能失調[12-13]。在胰腺SPT中從未檢測到鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、蠕蟲果蠅母抗同源蛋白4（drosophila mothers against decapentaplegic protein 4，SMAD4）、腫瘤蛋白 p53（tumor protein p53，TP53）和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的變異[14-15]，而在惡性腫瘤（如胰腺癌）中常能檢測到上述基因或蛋白的變異。胰腺SPT是生長緩慢的胰腺腫瘤，起源于胰腺腺泡細胞，在生物學上與胰腺癌不同。有研究發現，胰腺SPT可能來源于胚胎發育過程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關細胞[10]。體外實驗研究結果顯示，雌激素可促進胰腺SPT細胞的增殖，但其具體分子機制仍不明確[16]。這些理論基礎可解釋胰腺SPT在青年女性中多發的原因，并為后續的研究提供了思路和方向。因此，對于出現胰腺囊實性占位性病變的青年女性患者，應首先考慮發生胰腺SPT的可能。胰腺SPT的臨床癥狀多無特異性，常表現為腹部包塊及中上腹隱痛、消化不良、腹脹、惡心、嘔吐等，腹腔積液、積血、感染等癥狀少見，臨床上較多患者是在體檢時發現的[17-19]。本研究中，胰腺SPT患者的主要臨床表現為查體發現的胰腺占位和胰腺SPT引起的各種不適。即使腫塊位于胰頭，臨床癥狀也較少。本研究中僅有1例胰腺SPT患者出現了梗阻性黃疸，這可能與腫瘤生長緩慢，且較少侵犯毗鄰器官有關[20]。

CT是檢查胰腺SPT的首選方式，胰腺SPT的CT特征性表現包括以下七個方面[21]：①病變主要為實性病變、囊性病變和囊實性混合病變，三種成分在不同患者CT掃描征象中所占的比例不同；②病灶可位于胰腺的任何部位，通常突出于輪廓之外；③病灶大多邊界清晰，在CT增強掃描后觀察到圓形、橢圓形和分葉狀的囊實性占位；④由于內部出血，CT增強掃描后病變區密度不均勻；⑤隨著實體部分的增強，動脈期可觀察到不同程度的增強，門靜脈期和延遲期的強化更為明顯，但大多數胰腺SPT低于胰腺正常的密度，部分接近胰腺正常的密度；⑥在部分患者的CT中可見鈣化；⑦未見胰管擴張和遠端胰腺萎縮。本研究的CT增強掃描結果顯示，動脈期實體部分呈輕度至中度強化，門靜脈期和延遲期時實體部分持續增強。病變的強化程度接近或低于正常胰腺組織，腫瘤增強從周邊向中心逐漸擴展。本研究中有11例患者出現了鈣化，這與Buetow等[21]的研究結果相類似。有研究發現，腫瘤直徑＞5 cm是發生惡性胰腺SPT的重要影響因素，腫瘤直徑＞8 cm是胰腺SPT切除術后發生復發或轉移的獨立危險因素；胰腺SPT表現為血管侵犯或淋巴結轉移、肝轉移，其中，肝臟是胰腺SPT最常見的轉移部位。本研究中，有1例患者術后發生了肝轉移，但術后預后良好。淋巴結轉移可見于左胃、脾、腹腔和腸系膜淋巴結[10]，但是，本研究中未見明確的淋巴結轉移，考慮與本研究納入的樣本量較少有關。MRI鑒別診斷胰腺SPT與其他腫瘤的準確性更高，在MRI可見平掃腫瘤囊性部分T1加權成像（T1-weighted image，T1WI）為低信號，T2WI為高信號；實性部分T1WI主要表現為中低信號，T2WI表現為中高信號；增強MRI腫瘤實性部分表現為漸進性強化[22]。本研究中有1例患者的MRI顯示了條片狀出血灶，但CT并未見高密度灶，即出血灶，可見MRI顯示胰腺SPT出血具有優越性，這與Guermehe等[23]研究結果一致。

臨床中，胰腺SPT需要與胰腺其他惡性腫瘤相鑒別：①胰腺癌，好發于40歲以上的男性患者，可出現不明原因的梗阻性黃疸，短期內體重明顯減輕，CA19-9表達陽性，好發于胰頭部，影像學顯示通常邊界不清，呈乏血供改變，結合患者的臨床癥狀與實驗室檢查有助于明確診斷。②原發性胰腺神經內分泌腫瘤，是起源于胰腺多能神經內分泌干細胞的腫瘤，占胰腺腫瘤的3%[24]。影像學上強化程度通常大于胰腺SPT，患者通常有相關的內分泌癥狀。③胰腺黏液性囊性腫瘤，CT多表現為囊壁厚薄均勻、邊界清楚的囊性腫物，其內可見分隔，部分囊壁可見不規則鈣化[25]，當伴有周圍組織浸潤、囊壁厚薄不均、結節狀或乳頭狀結構時，提示發生癌變的可能性很大。但對于單囊性胰腺黏液性腫瘤，其與胰腺SPT鑒別比較困難。

腫瘤標志物在胰腺SPT診斷和預后中的作用已被許多研究所發現，常見的腫瘤標志物有腺素磷酸化轉移酶、β-catenin、cyclinD1、cyclinD3、波形蛋白、神經元特異性烯醇化酶和孕酮，尤其是波形蛋白、神經元特異性烯醇化酶和孕酮[26-30]。

手術切除是胰腺SPT的主要治療方法，病理學檢查是其確診的金標準，有研究分析了718例胰腺SPT患者的生存數據，其術后2年和5年的生存率分別為97%和95%，說明腫瘤完整切除術是治療胰腺SPT的有效手段[31]。由于胰腺SPT的生物學特性，遠處淋巴結轉移少見，因此，不應進行擴大的腫瘤切除和常規淋巴結清掃，否則會增加手術并發癥的發生，并降低患者術后的生活質量[32-33]。總體而言，僅通過手術治療是足夠的，無需進行術后化療或者放療[34-35]。在本研究中，35例胰腺SPT患者接受了腫瘤完全切除手術，隨訪期間均生存，且預后良好。