組織細胞壞死性淋巴結炎51例病例分析

周倩 崔俊昌

中國人民解放軍總醫院呼吸內科，北京100853

組織細胞壞死性淋巴結炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)又稱為Kikuchi Fujimoto Disease， 于1972年 由 日 本 學 者Kikuchi[1]和Fujimoto[2]報道，之后國內外陸續有該病的報道。HNL是一種良性、自限性疾病，病例分布以亞洲多見，多發生于年輕女性，大多數病例在6個月內得到改善[3]。由于臨床癥狀、實驗室檢查缺乏特異性，易被誤診為單純性淋巴結炎、淋巴結結核、呼吸道感染、惡性腫瘤或自身免疫性疾病及藥物熱等[4]。臨床上常大量給予抗生素治療，因此早期診斷是至關重要的。現對中國人民解放軍總醫院2008～2017年收治的經淋巴結活檢確診的51例HNL病例的流行病學、臨床和實驗室資料進行整理分析，總結其臨床特點，結合文獻探討HNL的診斷及鑒別診斷，以提高對該病的認識，減少誤診。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析中國人民解放軍總醫院2008～2017年間收治的51例HNL病例，所有病例均結合臨床癥狀、體征及實驗室檢查綜合診斷，并經淋巴結活檢確診。其中男23例(45.10%)，女28例(54.90%)，男女比例1∶1.22；年齡(25.98±13.53)歲，年齡范圍為4～63歲，30歲以下34例(66.67%)。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 研究方法 對51例患者的性別、年齡、癥狀、體征、實驗室檢查、病理學檢查及治療等進行整理分析。

1.3 統計學分析 采用SPSS 11.5軟件對數據進行分析。計數資料以例數(百分比)表示。

2 結果

2.1 臨床表現 最常見的癥狀是發熱、疲乏和關節疼痛。51例病例中49例(96.08%)表現為發熱，多為高熱，體溫最高達40℃，多伴有畏寒、寒戰，且發熱多為首發癥狀，持續時間數天至數月不等。疲乏16例(31.37%)，關節疼痛16例(31.37%)。19例(37.25%)伴有咽痛、咳嗽等呼吸道癥狀。淋巴結腫大51例(100.00%)，皮疹25例(49.02%)，脾腫大17例(33.33%，其中2例表現為肝脾同時腫大)。皮疹和肝脾腫大在體征上僅次于淋巴結腫大。淋巴結直徑＜3 cm的47例(92.16%)伴有觸痛。47例(92.16%)出現頸淋巴結腫大，其中39例(76.47%)為雙側多發腫大。51例中8例僅行頸部淋巴結超聲檢查，其余43例行多部位超聲檢查的病例中7例為單部位受累，7例為2個部位受累，29例為多部位受累。在多部位受累中22例同時累及頸部、腋窩和腹股溝區淋巴結，19例有鎖骨上、頜下、頦下及縱隔淋巴結腫大。腸系膜和皮膚淋巴結受累相對較少。皮疹多為一過性、充血性皮疹，多在發熱后出現，可以出現在額面部、軀干及四肢，可伴瘙癢，皮疹可自行消退，部分在使用激素后消退。肝脾多為輕度腫大，無自覺癥狀。多數患者就診于風濕科、呼吸科，部分就診于兒科、口腔科、發熱門診、血液科。

2.2 實驗室檢查 51例病例中，血紅蛋白減少30例(58.82%)，白細胞減少27例(52.94%)，白細胞增高10例(19.61%)，部分病例有血小板減少。乳酸脫氫酶升高37例(72.55%)，轉氨酶異常26例(50.98%)。HBsAg(+)3例(5.88%)。42例病例的ESR增高26例(61.90%)。45例病例的C反應蛋白增高30例(66.67%)。41例病例檢測了病毒抗體，29例(70.73%)有病毒感染史，其中CMV-IgG(+)18例，EB病 毒IgG抗體(+)17例，風疹病毒IgG抗體(+)11例，肺炎支原體(+)10例，單純皰疹病毒IgG抗體(+)9例，各型流感病毒檢測(+)共7例，弓形體IgG抗體(+)1例，呼吸道合胞病毒Ig M抗體(+)1例。完善抗核抗體檢查的39例患者中，抗核抗體(+)8例(20.51%)，抗SSA和/或抗SSB(+)3例(7.69%)。完善免疫功能檢查的共36例，血β2-微球蛋白增高19例，IgE增高20例，IgG增高8例，Ig M增高5例，Ig A增高4例，C3降低6例，C4降低6例，總補體效價增高4例。

2.3 骨髓穿刺 22例病例行骨髓穿刺，其中20例造血組織增生活躍，多表現為粒系增生明顯，紅系部分增生偏低，粒紅比例增高。1例表現為骨髓增生減低。1例表現為感染性骨髓象。

2.4 病理表現 受累淋巴結直徑多在1～2 cm，很少大于3 cm。51例HNL中，大部分以增生性改變為主，伴片狀碎屑樣壞死。鏡下可見增生的細胞主要是各類組織細胞及淋巴細胞。可見核碎片和嗜酸性凋亡細胞。部分以壞死性改變為主，可見增生的組織細胞有不同程度的凝固性壞死。少見以肉芽腫樣變為主。38例有詳細的免疫組織化學檢查資料，病變中增生的T淋巴細胞多顯示CD3(+)，CD123(+)；組織細胞CD68(+)，MPO(+)。

2.5 伴隨疾病 HNL合并系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)3例，合并未分化結締組織病2例，合并成人斯蒂爾病1例，合并潰瘍性結腸炎2例，合并橋本甲狀腺炎2例，合并嗜血綜合征3例，合并粒細胞減少1例，合并感染性疾病14例。

2.6 治療及預后 基本所有的病例均以發熱為首發癥狀，且在明確診斷前自行服用或接受過抗生素、抗病毒及退熱藥物治療，大部分患者癥狀沒有得到改善。51例病例中37例接受了口服或靜脈注射激素治療(甲強龍、甲強龍琥珀酸鈉、醋酸潑尼松、地塞米松)，換算成甲潑尼龍等效計量起始計量為12～80 mg/d，緩慢減藥，總療程1周至3個月，多數患者在應用激素后2～4 d體溫逐漸恢復正常，淋巴結腫痛消失，血常規、肝功能恢復正常。本組研究中無激素不良反應的記錄。本組研究中無使用氯喹、羥氯喹病例。

3 討論

HNL是一種較為罕見的病因不明的淋巴結炎，臨床表現及實驗室檢查缺乏特異性，容易被醫師漏診和誤診，并延誤治療。本次研究收集的51例病例中，平均住院時間18 d，最長住院時間50 d，部分患者因該病反復住院。48例曾給予抗生素及抗病毒藥物治療，因該病本身有自限性，可被誤認為抗感染治療后好轉，導致長期、大量使用抗感染類藥品。尤其當淋巴結較小時，常被誤認為是炎癥引起的反應性增生而延誤診斷。究其原因，主要是對該病缺乏認識，故臨床工作中遇到以長期發熱為主要表現的患者，一旦發現淋巴結腫大，應想到該病，盡早行淋巴結活檢以明確診斷。

HNL病因不明。有研究認為病毒和自身免疫性疾病可能與該病有關[5]。本研究對41例患者進行了病毒抗體檢測，其中29例既往有病毒感染史，常見病原多為EB病毒、巨細胞病毒，其次還有風疹病毒、單純皰疹病毒、各型流感病毒、弓形體、呼吸道合胞病毒等。早期研究認為異常增殖的CD8+T細胞可誘導大量細胞凋亡，從而介導HNL的發生、發展[6]。EB病毒、巨細胞病毒、人類皰疹病毒感染是常見的誘導細胞凋亡的因素，因此筆者推測既往有此類病毒感染可能是HNL的一個誘因，但目前并沒有在HNL患者受累的淋巴結內檢測到病毒存在的直接證據[5，7-8]。也有學者認為該病可能是T細胞介導的免疫反應[9-11]。本研究中HNL合并有結締組織病、潰瘍性結腸炎、橋本甲狀腺炎、嗜血綜合征等自身免疫性疾病。故可以推測HNL可能是在病毒感染等多種外界因素刺激下，體內的免疫平衡狀態被打破，大量T細胞介導的免疫反應。研究中部分病例血β2-微球蛋白、IgE、IgG升高也證實了這一猜測。HNL與自身免疫性疾病在發病年齡、性別、組織學特征上具有相似性。故對于疑似HNL患者應進行抗核抗體檢查，以排除結締組織病。

HNL與多種疾病有相似的癥狀和表現，如SLE、淋巴瘤、淋巴結結核等，使其診斷復雜化，臨床中應注意鑒別。結合本研究總結HNL有如下臨床特點:(1)多見于青年，發病前可有呼吸道感染史。(2)臨床表現主要有發熱、疲乏和關節疼痛。多為不規則高熱。(3)淋巴結腫大、皮疹、脾腫大為最常見體征。淋巴結直徑多＜3 cm，常伴觸痛。最常累及頸部淋巴結，亦可累及多部位。皮疹多為一過性[3，12]。(4)外周血白細胞減少，部分有貧血及血小板減少。ESR、C反應蛋白、乳酸脫氫酶、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶可增高[3，13]。(5)抗感染治療無效[14]。上述臨床特點雖無特異性，但臨床工作中遇到不明原因的長期發熱，或不明原因的淋巴結腫大，又有以上臨床特征時應想到HNL。

HNL目前尚無指南推薦的治療方法，多數是經驗性治療，缺乏大樣本量的臨床數據。有癥狀或伴淋巴結外組織(如中樞神經系統、皮膚和眼睛)受累的患者可以接受糖皮質激素、非甾體類抗炎藥和退熱藥治療[15]。國內目前沒有激素治療的劑量及療程的明確推薦，一般給予長療程緩慢減藥治療。Yoshioka等[16]報道了13例持續發熱的HNL患者行短期甲潑尼龍治療(0.5 g/d，3 d)后，所有患者在24 h內觀察到體溫快速下降。歐洲的1例HNL合并SLE的26歲女性患者接受潑尼松1 mg·kg-1·d-1的治療，用藥2周后逐漸減量，發熱等癥狀均得以改善[17]。有報道在非甾體類抗炎藥治療失敗后或復發病例中使用氯喹、羥氯喹治療[18]。Rezai等[19]對有全身癥狀的HNL患者給予4 d的氯喹治療，并快速見效；對于復發患者，給予口服羥氯喹200 mg，2次/d，共14 d，患者癥狀在12 h內好轉。與糖皮質激素相比，羥氯喹具有安全性更高、不良反應更小的優點。因此，筆者認為羥氯喹可能是治療HNL的又一個選擇。也有報道1例最初激素治療有效的患者，疾病復發時使用羥氯喹單藥治療，然而當2種藥物都停藥后，疾病復發并需雙藥治療[20]。

雖然普遍認為HNL為病程數周至數月的自限性疾病，但仍有死于該病的個案報道，患者均死于HNL合并的其他疾病，如彌漫性血管內凝血、SLE、嚴重感染及突發心力衰竭等[21-23]。該病的復發率為15%[13]，且有發展成SLE及其他結締組織病的可能，應注意隨訪。回顧性研究中，一些HNL患者在確診后又診斷為SLE[24-25]，研究發現HNL患者有體質量下降、關節痛和抗核抗體陽性者更易發展為SLE[26]。而這兩類疾病的治療與預后并不相同，因此有學者建議在診斷和隨訪時進行抗核抗體篩查，特別是對于有皮膚病變的患者，以便早期發現自身免疫性疾病[27-29]。

總之，對于長期不明原因發熱伴淋巴結腫大的病例，應及早行淋巴結穿刺活檢，并注意與相關疾病的鑒別，以達到早期診斷并縮短治療周期目的。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突